TRPV4拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及吡咯烷磺酰胺类似物(I)、含有它们的药物组合物和它们作为TRPV4拮抗剂的用途。

TRPV4 antagonist

The present invention relates to pyrrolidine sulfonamide analogues (I), pharmaceutical compositions containing them and their use as TRPV4 antagonists.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TRPV4拮抗剂
本专利技术涉及吡咯烷磺酰胺类似物、含有它们的药物组合物和它们作为TRPV4拮抗剂的用途。
技术介绍
TRPV4是阳离子通道瞬时感受器电位(TRP)超家族的成员并通过加热活化，显示了其在生理学温度的自发性活性(Guler等人,2002.JNeurosci22:6408-6414)。与TRPV4的多型活化性质相一致地，通过涉及磷脂酶A2活化、花生四烯酸和环氧二十碳三烯酸产生的机理(Vriens等人,2004.ProcNatlAcadSciUSA101:396-401)，TRPV4也被低渗和身体细胞应激/压力所活化(Strotmann等人,2000.NatCellBiol2:695-702)。此外，在所提出的其它机理中，酪氨酸激酶活性以及蛋白激酶A和C也可调节TRPV4(Wegierski等人，2009.JBiolChem.284:2923-33；Fan等人，2009.JBiolChem284:27884-91)。降低的射血分数和/或左心室扩张表明，心力衰竭导致左心室泵血进入外周循环的能力下降，其增加了该左心室舒张末期压，从而导致了肺动脉血压升高。其放置中隔屏障，在危险时分开所述循环水环境和肺的肺泡空域。正如在充血性心力衰竭患者中所观察到的，增强的肺动脉压导致液体从肺循环流入肺泡腔，导致肺水肿/充血。TRPV4在肺中表达(Delany等人,2001.Physiol.Genomics4:165-174)，以及其在充血性心力衰竭患者中的表达水平上调(Thorneloe等人,2012.SciTranslMed4:159ra148)。TRPV4已被证明介导Ca2+内流入孤立的内皮细胞和未受损的肺中(Jian等人,2009AmJRespirCellMolBiol38:386-92)。内皮细胞导致毛细血管(其介导氧气/二氧化碳交换并形成肺部中隔屏障)的生成。TRPV4通道的激活导致在培养中的内皮细胞收缩以及体内心血管塌陷(Willette等人,2008JPharmacolExpTher325:466-74)，这至少部分是由于在所述中隔屏障处的滤过增加从而引起肺水肿和出血(Alvarez等人,2006.CircRes99:988-95)。事实上，所述中隔屏障的滤过增加是对增强的血管压力和/或气道压力的应答，该应答依赖于TRPV4通道的活性(Jian等人,2008AmJRespirCellMolBiol38:386-92)。总的来说，这表明在治疗与肺充血有关的心力衰竭中，抑制TRPV4功能具有临床益处。其它的益处体现在基于肺的病理学中抑制TRPV4功能，该病理学表现为包括以下的症状：肺水肿/充血、感染、炎症、肺重建和/或气道反应性改变。TRPV4和慢性阻塞性肺疾病(COPD)之间的遗传联系最近已被证实(Zhu等人,2009.HumMolGenetics,18:2053-62)，其表明在治疗伴有或不伴有偶发性肺气肿的COPD时TRPV4调节具有潜在疗效。TRPV4活性的增加也是在呼吸机诱导的肺损伤中的关键驱动力(Hamanaka等人,2007.AmJPhysiol293:L923-32)，并且表明TRPV4的激活可为构成涉及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化(Rahaman等人,2014.JClinInvest124:5225-38)、咳嗽(Bonvini等人,2016JAllergyClinImmunol138:249-61)和哮喘的病理学基础(Liedtke&Simon,2004.AmJPhysiol287:269-71)。也支持了TRPV4阻滞剂在治疗鼻窦炎以及过敏性和非过敏性鼻炎中的潜在临床益处(Bhargave等人,2008.AmJRhinol22:7-12)。TRPV4已被证明与急性肺损伤(ALI)有关。TRPV4的化学活化破坏了肺泡中隔血液屏障，可能导致肺水肿(Alvarez等人,CircRes.2006Oct27；99(9):988-95)。在动物模型中，TRPV4拮抗作用减弱由化学试剂和生物毒素如HCl，氯气和血小板活化因子诱导的肺损伤(Balakrishna等人,2014.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol307:L158-72；Morty等人,2014.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol307:L817-21；Yin等人,2016.AmJRespirCellMolBiol54:370-83)。此外，TRPV4在已知会导致或加重人类ALI的过程中是必需的(Hamanaka等人,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2007Oct；293(4):L923-32)。总体而言，这表明在ARDS和ALI的治疗中抑制TRPV4功能的临床益处。此外，近年来TRPV4已涉及到多种其它生理学/病生理学过程，TRPV4拮抗剂在其中可能提供显著的临床益处。这些包括多方面的疼痛(Todaka等人,2004.JBiolChem279:35133-35138；Grant等人,2007.JPhysiol578:715-733；Alessandri-Haber等人,2006.JNeurosci26:3864-3874)、遗传性运动神经元疾病(Auer-Grumbach等人,2009.NatGenet.PMID:20037588；Deng等人,2009.NatGenetPMID:20037587；Landouré等人,2009.NatGenetPMID:20037586)、心血管疾病(Earley等人,2005.CircRes97:1270-9；Yang等人,2006.Am.JPhysiol.290:L1267-L1276)，与骨有关的障碍[包括骨关节炎(Muramatsu等人,2007.J.Biol.Chem.282:32158-67)、功能突变的遗传获得(geneticgain)(Krakow等人,2009.AmJHumGenet84:307-15；Rock等人,2008NatGenet40:999-1003)和破骨细胞分化(Masuyama等2008.CellMetab8:257-65)]、瘙痒(Akiyama等人，2016.JInvestDermatol136:154-60；Chen等人，2016.JBiolChem291:10252-62)、中风和与脑水肿相关联的障碍(Li等人，2013.FrontCellNeurosci7:17；Jie等人，2015.FrontCellNeurosci9:141)、炎性肠病(Vergnolle,2014.BiochemPharmacol89:157-61)、眼睛的各种疾病，包括青光眼和视网膜病变(Monaghan等人，2015.PloSOne10:e0128359；Jo等人，2016.ProcNatlAcadSciUSA113:3885-90)，和代谢综合征，包括肥胖症和糖尿病(Ye等人，2012.Cell151:96-110；Duan等人，2015.MolGenetGenomics290:1357-65)。Thornelone等人，2012.SciTransMed4:159ra14本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.20 US 62/397,008;2017.04.06 US 62/482,3001.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1选自：芳基，被1-4个Ra取代的芳基，杂芳基，被1-4个Ra取代的杂芳基，二环杂芳基，和被1-4个Ra取代的二环杂芳基；R2选自：芳基、被1-4个Rb取代的芳基，杂芳基，被1-4个Rb取代的杂芳基，二环杂芳基，和被1-4个Rb取代的二环杂芳基，和Y1选自：C1-6烷基，和取代有1至9个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟，氯，溴，碘，-OC1-6烷基，取代有1至6个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，巯基，-S(O)H，-S(O)2H，氧代，羟基，氨基，-NHRx11，其中Rx11选自C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、被1-6个氟和-NH2取代的-OC1-5烷基，-NRx12Rx13,其中Rx12和Rx13各自独立地选自C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，-C(O)OH，-C(O)NH2，芳基，-O芳基，杂芳基，-O杂芳基，-S(O)2NH2，-NHS(O)2H，硝基，和氰基，或者Y1与相邻的-OH一起形成杂环，所述杂环选自：吗啉基，被-CH3取代的吗啉基，和噁唑烷-2-酮；每一Ra独立地选自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基，取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，氰基，-OC1-6烷基，取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，-O苯基,-C(O)OC1-6烷基,被1-5个氟取代的-C(O)OC1-6烷基，和-O环烷基；和每一Rb独立地选自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基,取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，氰基、-OC1-6烷基,取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，-O环烷基,苯基,-C≡C-Si(CH3)3，和-C≡C-环烷基。2.权利要求1的化合物，其由下式(II)表示，或其药学上可接受的盐:其中:R21选自：芳基，被1-3个Ra2取代的芳基，杂芳基，被1-3个Ra2取代的杂芳基，二环杂芳基，和被1-3个Rb2取代的二环杂芳基，R22选自：芳基，被1-4个Rb2取代的芳基，杂芳基，和被1-3个Rb2取代的杂芳基，和Y21选自：C1-6烷基，和取代有1至9个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟，氯，-OC1-6烷基，取代有1至6个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，氧代，羟基，氨基，-NHRx21，其中Rx21选自C1-5烷基和取代有1至6个取代基的C1-5烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，-C(O)OH，-C(O)NH2，硝基，和氰基，或者Y21与相邻的-OH一起形成吗啉基，和被-CH3取代的吗啉基；每一Ra2独立地选自：氟，氯，溴，碘，-OH，C1-6烷基,取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，氰基、-OC1-6烷基,取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，-O苯基,-C(O)OC1-5烷基,被1-5个氟取代的-C(O)OC1-5烷基，和-O环烷基；和每一Rb2独立地选自：氟，氯，溴，-OH，C1-6烷基,取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，氰基、-OC1-6烷基,取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，-O环烷基，和苯基。3.权利要求1或者权利要求2的化合物，其由下式(III)表示，或其药学上可接受的盐:其中:R31选自：苯基，被1-3个Ra3取代的苯基，噻唑，被1-3个Ra3取代的噻唑，嘧啶，被1-3个Ra3取代的嘧啶，吡啶，和被1-3个Ra3取代的吡啶；R32选自：苯基，被1-3个Rb3取代的苯基，吡啶，和被1-3个Rb3取代的吡啶；和Y31选自：-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH(OH)CH2CH3，-C(OH)(CH3)2，-CH2NH2，-CH2NHRx30，和-CH(NH2)CH3，或者Y31与相邻的-OH一起形成吗啉基,其中每一Rx30独立地选自：C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN；每一Ra3独立地选自：氟，氯，溴，-OH，C1-6烷基,氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-O苯基，-O苄基，C1-5烷基CN，-C(O)OC1-5烷基，-C(O)OH，和-O环烷基；和每一Rb3独立地选自：氟，氯，溴，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，-O环丙基，和苯基。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其由下式(IV)表示，或其药学上可接受的盐:其中:R41选自：苯基，被1-3个Ra4取代的苯基，噻唑，被1-3个Ra3取代的噻唑，嘧啶，被1-3个Ra3取代的嘧啶，吡啶，和被1-3个Ra3取代的吡啶；R42选自：苯基，被1-3个Rb4取代的苯基，吡啶，和被1-3个Rb4取代的吡啶；和Y41选自：-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2NH2，和-CH2NHRx40，或者Y31与相邻的-OH一起形成吗啉基,其中每一Rx40独立地选自：C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN；每一Ra4独立地选自：氟，氯，溴，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-C(O)OC1-5烷基，和-C(O)OH；和每一Rb4独立地选自：氟，氯，溴，-OH，C1-6烷基，氰基，-CF3，-C1-5烷基CF3，-CHF2，-CH2F，-OC1-5烷基，-OCF3，-OC1-5烷基CF3，-C(O)CH3，-OCHF2，-O环丙基。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其选自:3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲基苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氟苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；3-氯-4-(((3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲氧基苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；(3R,4S)-1-((2-氯-4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；3-溴-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；3-溴-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；(3R,4S)-1-((2-氯-4-(氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-乙基苯甲腈；2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(二氟甲基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-乙氧基苯甲腈；4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-环丙氧基苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；3-(二氟甲基)-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲氧基苯甲腈；3-环丙氧基-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；4-(((3S...

【专利技术属性】
技术研发人员：EJ伯纳迪克，CA布鲁克斯，BG拉夫霍恩，李鹏，JM马修斯，JJ麦卡蒂，MR森德，LR特雷尔，JE佩罗，DJ贝姆，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB