用于制备1‑(3,5‑二氯‑4‑氟‑苯基)‑2,2,2‑三氟‑乙酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有化学式I的化合物的方法

For the preparation of 1 (3,5 4 fluorine two chloro phenyl) method 2,2,2 three fluorine ethanone

The present invention relates to a process for the preparation of compounds having a chemical formula I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法本专利技术涉及使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作为起始材料制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露在EP1932836A1中。可以使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作为起始材料有利地制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。可以如纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯。可以根据披露在WO2009/126668中的方法来制备3-三氟甲基查尔酮。通过使三氟乙酸的衍生物与衍生自卤代芳香烃的有机金属试剂进行反应合成芳基三氟甲基酮是众所周知的，并且例如披露在WO2012/120135中用于制备2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮。对于1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的合成，相应的起始材料是5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯。然而，仅仅使用作为在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN101177379、WO2009/070485以及CN103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制备，特别是大规模地制备这种物质是困难的。方案1因此，非常需要从更容易获得的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮来制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。令人惊奇的是，发现在相转移催化剂和极性溶剂的存在下，使2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮与氟化钾进行反应提供出所希望的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。尽管此类亲核性芳香取代反应对于硝基芳烃化合物是众所周知的(如例如披露在WO92/00270中)，但是没有现有技术描述与三氟甲基酮可比较的反应，因为通常不知道这种基团是足够强的活化基团。因此，本专利技术的目的是提供使用5-溴-1,2,3-三氯-苯作为中间体用于制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法。根据本专利技术的方法的特征在于减少反应步骤的数目和高选择性及产率。因此，根据本专利技术，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法该方法包括a)使具有化学式II的化合物在镁或具有化学式III的有机金属试剂的存在下R1-M2X(III)，其中R1是C1-C4烷基；M2是锂或镁并且X是卤素或不存在；与具有化学式IV的化合物进行反应CF3-C(O)-R2(IV)，其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；成为具有化学式V的化合物，以及b)在催化量的相转移催化剂的存在下，在极性溶剂的存在下，使具有化学式V的化合物与碱金属氟化物进行反应成为具有化学式I的化合物。在取代基定义中出现的烷基基团可以是直链的或支链的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。以下方案更加详细地描述了本专利技术的反应。方案2步骤a)可以通过使具有化学式II的化合物首先与镁进行反应，然后与具有化学式IV的化合物进行反应CF3-C(O)R2(IV)，其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；来制备具有化学式V的化合物。可替代地，可以通过使具有化学式II的化合物首先与具有化学式III的有机金属试剂进行反应R1-M2X(III)，其中R1是C1-C4烷基；M2是锂或镁并且X是卤素或不存在，并然后与具有化学式IV的化合物进行反应CF3-C(O)R2(IV)，其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；来制备具有化学式V的化合物。具有化学式III的化合物优选地以与LiCl的复合物的形式使用。典型地，该反应在非质子有机溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于有机醚(例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、叔丁基甲基醚)和烃类(例如甲苯、苯、己烷和环己烷)。该反应可以在从-80℃至50℃、优选地从-20℃至25℃的温度下进行。步骤b)：在相转移催化剂的存在下，可以通过使具有化学式V的化合物与碱金属氟化物进行反应来制备具有化学式I的化合物。合适的金属氟化物包括KF、LiF和NaF。合适的相转移催化剂包括具有通式(R3)4PX的鏻盐和具有通式(R3)4NX的铵盐，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是卤素。鏻盐是优选的。典型地，该反应在有机溶剂或其混合物中进行。本质上，合适的溶剂是极性的并且包括但不限于环丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。该反应可以在从100℃至250℃、优选地从120℃至160℃的温度下进行。本专利技术的方法的优选实施例包括a)使具有化学式II的化合物在具有化学式III的有机金属试剂的存在下R1-M2X(III)，其中R1是C1-C4烷基；M2是锂或镁并且X是卤素或不存在；与具有化学式IV的化合物进行反应CF3-C(O)-R2(IV)，其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；成为具有化学式V的化合物，以及b)在选自下组的催化量的相转移催化剂的存在下，该组由以下各项组成：具有通式(R3)4PX的鏻盐和具有通式(R3)4NX的铵盐，其中R3是C1-C4烷基或苯基并且X是卤素；在选自下组的极性溶剂的存在下，该组由以下各项组成：环丁砜、二甲基甲酰胺和二甲亚砜，使具有化学式V的化合物与选自KF、LiF和NaF的金属氟化物进行反应，成为具有化学式I的化合物。在本专利技术所述的优选实施例中，该有机金属试剂是与LiCl复合的异丙基氯化镁。制备实例：实例1：具有化学式V的2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮的制备：在20℃下，向5-溴-1,2,3-三氯-苯(220g，811mmol)在四氢呋喃(1600ml)中的溶液中缓慢地添加在THF(1250ml，1622mmol)中的1.3MiPrMgCl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备具有化学式I的化合物的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.14 EP 14188741.41.一种用于制备具有化学式I的化合物的方法该方法包括a)使具有化学式II的化合物在镁或具有化学式III的有机金属试剂的存在下R1-M2X(III)，其中R1是C1-C4烷基；M2是锂或镁并且X是卤素或不存在；与具有化学式IV的化合物进行反应CF3-C(O)-R2(IV)，其中R2是卤素、羟基、C1-C4烷氧基、(二-C1-C4烷基)氨基、OC(O)CF3、苯氧基或OM1；其中M1是锂、镁、钠或钾；成为具有化学式V的化合物，以及b)在催化量的相转移催化剂的存在下，在极性溶剂的存在下，使具有化学式V的化合物与碱金属氟化物进行反应成为具有化学式I的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，包括a)使具有化学式II的化合物在具有化学式III的有机金属试剂的存在下进行反应R1-M2X(III)，其中R1是C1-C4烷基；M2是锂或镁并且X是卤素或不存在。3.根据权利要求2所述的方法，其中该有机金属试剂是与LiCl复合的异丙基氯化镁。4.根据权利要求1所述的方法，其中该碱金属氟化物选自KF、LiF和NaF。5.根据权利要求1所述的方法，其中该相转移催化剂选自下组，该组由...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·斯米茨，
申请(专利权)人：先正达参股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH