本发明专利技术涉及在聚合物载体上借助于固相合成获得胸腺素和／或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：以固相线性合成胸腺衍生肽，以假脯氨酸二肽的形式在序列中引入至少一个Ｔｈｒ或Ｓｅｒ，通过用三氟乙酸处理肽基树脂获得胸腺素，以及通过ＲＰ－ＨＰＬＣ纯化胸腺素。本发明专利技术还保护借助于所述方法获得的分离和／或纯化的化合物，以及其在制备医药产品上的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物医学化学领域。具体地，本专利技术涉及借助于固相 肽合成以高产率和纯度化学合成胸腺素的新方法。该方法基于在胸腺素序列的关键位置处引入假脯氨酸(pseudopro 1 ine)衍生物。假脯氨酸 噍唑烷环在肽序列的延长期间防止锚接到树脂的生长的肽链的结构化 (structuring)、防止肽基树脂的聚集和合成失败。
技术介绍
胸腺素为具有重要生理功能的在生化和功能上不同的多肽家族。 它们在1966年首次描述并最初在胸腺中分离，随后其在几种组织和细 胞中鉴另U出[6^/d"e//2, 丄厶，57"er, F./ ,粉〃e， 丄， 户repara f 2.0/ a/zdpart/a/pi/r//7ca t/o"o/"s f力/迈/c ///z7/j力oc7fo;702'et/c /"actor， 尸roc. vVaf/.5"c/. ^S^ _/夕<5"<5", G入J,-7赠。存在执行不同功能的不同胸腺素家族，例如，具有核定位并涉及 DNA复制和/或转录的a-胸腺素，和位于细胞质并在涉及细胞运动的过 程中显示对G-肌动蛋白的强烈亲和力的p-胸腺素。a-和P-胸腺素在调 节免疫应答、血管生物学和癌发病机制中起重要作用，除了其作为分 子标记而在诊断上的应用之外，还具有极大的治疗潜力[^ /""/力properf/es //7 Z ea7f力fl/7d cf/sease， ^J7 erf Op/", "/o人 r力era; /, 4 (V人，-j7i]。a-胸腺素亚家族由胸腺旁腺素(parathymosin)a、前胸腺素a、胸 腺素al和胸腺素all形成。最重要的胸腺素为最初从胸腺组织中分离 的胸腺素al或胸腺法新(thymalfasin)，其为具有28个氨基酸的肽，4在N-末端位置酰化以及在其C-末端具有酸性基团，并且衍生自具有lll 个氨基酸的前胸腺素ocl前体。由于其免疫调节性质，胸腺素al已经用 于治疗免疫系统受影响的疾病，主要针对乙型、丙型肝炎和肝癌。慢 性乙型肝炎为涉及免疫系统障碍的疾病，并且承担遭受硬化和肝细胞 癌的高风险。胸腺素al充当免疫系统调节剂，其在几种动物和人类模 型中激活NK细胞的产生，并且在患有慢性乙型肝炎和癌症的患者中增 加CD3、 CD4和CD8细胞的产生。其还激活Thl细胞因子的产生，所述Thl 细胞因子涉及强的抗病毒免疫应答。许多体外细胞模型支持胸腺素al的治疗潜力。用胸腺素al治疗在 原代细胞培养中降低HIV-l和副流感病毒复制A ， ra/3A力e/ afoc7,es /7ers/5^e/^// /;3尸ecfei/ y/f力 c^/cir //7 y/tro,力epat27/^ 7i^7,' "a『a/,'户a/s/z ara,丄 Awe, 5^f/z /, 尸.,o/* 2./^rflce//u7<3r redox ""e， , //^er/7<s "o/2s7 i",; erf尸or"迈其进一步降低氧化胁迫，增加细胞内谷胱甘肽的水平，所述谷胱甘肽 在HIV患者中的低浓度与低的存活率相关vVa; oh7s;30, C., #<3"// o, 丄,7%"0"'/ fl7;7力a-J regi/7"es 柳C c/ass //迈迈w20A M^ , M， 77》-7《。。胸腺素al增加MHC l类表达水平，保 持免疫系统的能力以对传染原应答[^erze/26ei^, Z.丄/ "e Wosa,2'/z// a2're(/swry/ys/ //7 ^ZT cf/sease, 户roc. yv 2f/. Jcfld. Sci. ，7,夕《房7-W力。在动物感染模型中，胸腺素al的治疗潜力已经在用几种病原体 (单增李斯特菌(Listeria monocitogenes)、 白色念珠菌(Candida5albicans)、 绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和粘质沙雷氏菌 (Serratia marcescens))感染的小鼠中和在用5-氟尿嗜咬免疫抑制的 小鼠中显示[i^力/"wira, 〃/ ttzzef/a, f. iVair緒wra，/. rag厶 f.7《7"-JJ。]。因此，在用慢性乙型肝炎(土拨鼠肝炎病毒)的动物模 型研究中，其中动物遵循用胸腺素al的治疗，血清病毒浓度降低了 99%[Ger//2, /. L, ^ar&, 尸./., re"/7a刀。及C., j/7re/2'迈2'/2ar/ report of a co/7fr( //ecf sfi/tf/ 0/ t力/yz7051//2 a/p力a 7 /// f力e froc^cAwci/z7ode/ 力e/ a力a n'rws //2/ecf/0/L A7ocA T., /i3/7oraf/oz s // <3/7f/「/ra/ deFe/o/7/z7e/7f a/ ^ f力e t/efecf/o/ 7"2，7"-W々Tei7/3a/^，及i^r&,及A , 5a/f/^/" Coc^farcr, Z.丄,^oi7 6wci^e 尸./. ， 7>e<2 ^T7e/ f c力ro/2/'c^oc^c力i/c上力e;7a 〃〃s K/rws //2,ec〃oz2t力jra os//2 a/p力a—J (T^J人 ^ "V/ra/紋M 所述治疗降低了由肝细 胞癌引起的死亡的风险。胸腺素al还增加了被单纯疱疹病毒、流感病 毒或白色念珠菌(Candida albican)感染的成人或免疫抑制的动物的 存活[i"/YVos, j .及，Css//7as，丄，^W/"orcT，兄厶，77 e e/Tec/1 ofy迈迈y/7o/o^r a/ i/ //j尸e"/ows crease. Fb/ 7.Forir， F'.'船/y厶,"o/7迈assar,Carac/, f. /"crease o尸迈ouse res/sfa/2ce fo a76/ca/751 // /ect/ofl 6/ ^A/h os//7 //2/ec仁 /迈/z7w/7.M, M夕一"勺。在丙型肝炎的治疗中胸腺素al与其它细胞因子的协同效应已经 在用胸腺素al、干扰素IFNa/p和抗病毒剂金刚烷胺的组合治疗被曱型 流感病毒感染的小鼠的试验中显示。三种化合物的组合充分地提高了 存'活百分比["，Jg0Sf//3/C.,户a/a/z^ra， J. 71, Fap^///, C. f/77cac76/. //ZM w20/ 力ar/z aco/. 7夕夕《 J《夕5—J。2]。 在具有乙型肝炎病毒突变体的难以治疗的患者中比较地研究用胸 腺素al或干扰素IFNa-2b治疗的效果的研究显示，用胸腺素al消除病 毒几乎是两倍的疗效。与IFNa-2b相反，在免疫抑制人群中胸腺素al 更好地耐药并且此外不呈现显著的副反应U"ilreo/7e,户.，Ci/"sr。c/ ro/7/'c力epa〃〃s》，^epsfo/og/， 2《774—77，。虽然在治疗期间干扰素引起快速应答，抗性病毒菌林本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在聚合物载体上借助于固相合成获得胸腺素和／或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括以下步骤： ａ．应用Ｆｍｏｃ／ｔ Ｂｕ方法，在树脂上以固相线性合成胸腺衍生肽， ｂ．以假脯氨酸二肽形式在序列中引入至少一个Ｔｈｒ或Ｓｅｒ， ｃ．借助于用三氟乙酸处理肽基树脂从而同时引起肽－树脂键的断裂、侧链的去保护以及假脯氨酸环的打开，来获得胸腺素， ｄ．通过ＲＰ－ＨＰＬＣ纯化胸腺素。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B蓬萨提奥维奥尔斯，J费尔南德斯卡尔亚多，J克莱门特罗德里格斯，R鲁维雷斯费雷尔，S帕冯费尔南德斯，
申请(专利权)人：BCN肽类股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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