用于治疗癌症和/或转移的肽制造技术

本发明专利技术属于生物医学化学领域，提供了衍生自蛋白质ADAM

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症和/或转移的肽


[0001]本专利技术在生物医学化学的领域内。特别地，本专利技术涉及抑制癌症和/或转移的领域。

技术介绍

[0002]在大约90％的病例中，转移是癌症患者死亡的原因[Reymond等人,Nature Reviews[自然综述]2016,13(12),858
‑
70]。
[0003]随着癌症肿瘤因转移而扩散，常规治疗根本无效，需要研究新的治疗靶点和治疗方法。
[0004]ADAM(去整合素金属蛋白酶)是在20世纪90年代首次描述的跨膜蛋白家族。包括ADAM
‑
9、ADAM
‑
10、ADAM
‑
12、ADAM
‑
15和ADAM
‑
17在内的多个ADAM成员已被证明在癌症形成或进展中起作用。与这些发现一致，发现了几种癌症类型中特定ADAM的表达增加与侵袭性疾病和不良预后的特征相关[Duffy等人Clin Chim Acta[临床化学学报]2009,403(1
‑
2),31
‑
6]。许多ADAM参与生长因子活性和整合素功能的调节，从而促进细胞生长和侵袭[Mochizuki等人Cancer Sci[癌症科学]2007,98(5):621
‑
8；Zadka等人Neoplasma[肿瘤]2018,65(6),823
‑
39]。
[0005]ADAM
‑
12于1995年在小鼠生肌细胞系中寻找受精素同源物时得到了鉴定[Yagami
‑
Hiromasa等人Nature[自然]1995,377(6550),652
‑
6]并且人类ADAM
‑
12在1998年进行了表征[Gilpin等人J Biol Chem[生物化学杂志]1998,73(1),157
‑
66]。其结构由N
‑
末端信号肽、前结构域、金属蛋白酶(metalloproteinase或metalloprotease)结构域、去整合素结构域、富含半胱氨酸结构域、EGF结构域、跨膜区和C
‑
末端的胞质尾组成。ADAM
‑
12具有具有上述所有结构域的膜结合形式(ADAM12
‑
L)和缺乏跨膜和细胞质结构域的分泌形式(ADAM12
‑
S)[Nyren
‑
Erickson等人Biochim Biophys Acta[生物化学与生物物理学报]2013,1830(10),4445
‑
55]。
[0006]ADAM
‑
12在许多类型的癌症和肿瘤细胞中高度表达，其中它可以通过与整合素和多聚体等粘附分子的结合来调节细胞
‑
细胞粘附或细胞
‑
ECM相互作用[Kveiborg等人J Biochem Cell Biol[生物化学与细胞生物学杂志]2008,40(9),1685
‑
702]。ADAM
‑
12与syndecan
‑
4相互作用，并且这种相互作用可以促进细胞扩散和应力纤维组装[Thodeti等人J Biol Chem[生物化学杂志]2003,278(11),9576
‑
84]。
[0007]总体而言，ADAM
‑
12的过表达与多种癌症的转移和较差的存活率相关。
[0008]在乳腺癌中，已发表ADAM
‑
12高表达并作为乳腺癌转移的启动因子[Iba等人Am J Pathol[美国临床病理学杂志]1999,154(5),1489
‑
501；Huang等人Oncogene[癌基因]2018,37(49),6316
‑
26]。Kveiborg等人的一项功能研究[Kveiborg等人Cancer Res[癌症研究]2005,65(11),4754
‑
61]证明了ADAM
‑
12上调加速小鼠乳腺癌模型中的肿瘤进展。与邻近的正常组织相比，它在乳腺癌的肿瘤组织中也被上调。Kaplan
‑
Meier生存曲线结果显示，与低水平的ADAM
‑
12的患者相比，具有较高水平ADAM
‑
12的患者表现出较短的生存时间[Ma等人
Int J Clin Exp Pathol[国际临床与实验病理学杂志]2015,8(10),13279
‑
83]。还描述了乳腺癌患者尿液中ADAM
‑
12的存在与患者疾病进展成比例增加[Roy等人J Biol Chem[生物化学杂志]2004,279(49),51323
‑
30]。
[0009]ADAM
‑
12的高肿瘤水平表明ADAM
‑
12是与高级别浆液性卵巢癌侵袭性分子亚型中最差预后相关的预后因素[Cheon等人Carcinogenesis[致癌作用]2015,36(7),739
‑
47]。
[0010]ADAM
‑
12在前列腺癌[Peduto等人Oncogene[癌基因]2006,25(39),5462
‑
6]、胶质母细胞瘤[Kodama等人Am.J Pathol[美国病理学杂志]2004,165(5),1743
‑
53]和胃癌[Carl
‑
McGrath等人Int J Oncol[国际肿瘤学杂志]2005,26(1),17
‑
24；Shimura等人Cancer Prev Research[癌症预防研究]2015,8(3),240
‑
8]中高度表达。
[0011]与健康对照组相比，在诊断为胰腺导管腺癌的患者中发现升高的ADAM
‑
12水平，治疗期间降低的ADAM
‑
12水平与更长的生存期相关[Veenstra等人Oncogenesis[肿瘤发生]2018,7(11),87]。
[0012]ADAM
‑
12也被提议作为膀胱癌的生物标志物。膀胱癌患者进展为肌层浸润性膀胱癌的风险高达60％。其在mRNA水平和蛋白质表达上的上调与膀胱癌的等级和分期相关[等人Clin Cancer Research[临床癌症研究]2006,12(24),7359
‑
68]。
[0013]ADAM
‑
12表达在正常肝脏中几乎检测不到，但在肝细胞癌和肝转移中表达增加[Mazzocca等人Biochim Biophys Acta[生物化学与生物物理学报]2010,1806(1),74
‑
81；Le Pabic,Hepatology[肝脏学]2003,3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通式(I)的肽:R1‑
AA1‑
AA2‑
Arg
‑
Asp
‑
Ser
‑
Ser
‑
Asn
‑
Ser
‑
AA3‑
Asp
‑
Leu
‑
Pro
‑
Glu
‑
AA4‑
AA5‑
R2(I)该肽的立体异构体、其混合物、和/或该肽的药学上可接受的盐，该肽的特征在于：AA1是Pyr或键；AA2是Lys、Cys或键；AA3是Cys、Met或Cys(Cys)(胱氨酸)；AA4是2,4,6
‑
三甲基苯基丙氨酸(Msa)或2,4,6
‑
三甲基苯基甘氨酸(Msg)；AA5是Lys、Cys或键；R1选自下组，该组由以下各项组成：H、经取代的或未取代的非环状脂肪族基团、经取代的或未取代的脂环基、经取代的或未取代的杂环基、经取代的或未取代的杂芳基烷基、经取代的或未取代的芳基、经取代的或未取代的芳烷基、衍生自聚乙二醇的聚合物以及R5‑
CO
‑
，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：H、经取代的或未取代的非环状脂肪族基团、经取代的或未取代的脂环基、经取代的或未取代的芳基、经取代的或未取代的芳烷基、经取代的或未取代的杂环基、以及经取代的或未取代的杂芳基烷基；R2选自下组，该组由以下各项组成：
‑
NR3R4、
‑
OR3和
‑
SR3，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、经取代或未取代的非环状脂肪族基团、经取代或未取代的脂环基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基烷基、经取代或未取代的芳基以及经取代或未取代的芳烷基。2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于AA4是2,4,6
‑
三甲基苯基丙氨酸(Msa)。3.根据权利要求1或2中任一项所述的肽，其特征在于AA2和AA5独立地选自Lys或键。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其特征在于R1选自下组，该组由以下各项组成：H和R5‑
CO
‑
，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：经取代的或未取代的C1‑
C
24
烷基、经取代的或未取代的C2‑
C
24
烯基、经取代的或未取代的C2‑
C
24
炔基、经取代的或未取代的C3‑
C
24
环烷基、经取代的或未取代的C5‑
C
24
环烯基、经取代的或未取代的C8‑
C
24
环炔基、经取代的或未取代的C6‑
C
30
芳基、经取代的或未取代的C7‑
C
24
芳烷基、具有3
‑
10个环成员的经取代的或未取代的杂环基、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及1至6个碳原子的烷基链的经取代的或未取代的杂芳基烷基。5.根据权利要求4所述的肽，其特征在于R1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2
‑
甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基，硬脂酰基、油酰基以及亚油酰基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其特征在于R2是
‑
NR3R4或
‑
OR3，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、经取代的或未取代的C1‑
C
24
烷基、经取代的或未取代的C2‑
C
24
烯基、经取代的或未取代的C2‑
C
24
炔基、经取代的或未取代的C3‑
C
24
环烷基、经取代的或未取代的C5‑
C
24
环烯基、经取代的或未取代的C8‑
C
24
环炔基、经取代的或未取代的C6‑
C
30
芳基、经取代的或未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：BCN肽类股份有限公司，
类型：发明
国别省市：