具有靶向分子和两种不同药物的药物偶联物制造技术

本申请公开了一种具有与单一靶向蛋白偶联的至少两种药物有效负载的改进ADC(抗体药物偶联物)类型组合物。更具体而言，本公开将第一药物偶联物连接到靶向蛋白的双半胱氨酸(Cys)残基上，并将具有不同药物的第二药物偶联物连接到该靶向蛋白的Lys残基上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开提供了一种具有偶联到单一靶向蛋白的至少两种药物有效负载的改进ADC(抗体药物偶联物)类型组合物。更具体而言，本公开将第一药物偶联物连接到靶向蛋白的双半胱氨酸(Cys)残基上，并将具有不同药物的第二药物偶联物连接到该靶向蛋白的Lys残基上。
技术介绍
抗体(或抗体片段)能够连接到药物有效负载上以形成免疫偶联物，称为抗体药物偶联物或ADC。抗体使得ADC与靶细胞结合。随后，ADC通常受到细胞内吞，而药物则得到释放，从而治疗细胞。因为靶定，副作用可以低于体系性给药的副作用。
技术实现思路
本公开提供了一种包括至少两种不同类型的药物的活性剂偶联物。第一种药物偶联到靶向蛋白Cys残基上的巯基(Cys残基彼此间隔4个氨基酸以内)，例如在抗体铰链区，且第二种药物偶联到靶向蛋白的Lys侧链的氨基。具体而言，本公开提供了一种包括式I结构的双药物偶联物或其药学可接受的盐，其中，A为靶向部分；每个D1可以独立选择，其中每个D1为活性剂；每个L1是独立的包含至少一个N(氮)原子的连接子；每个D2独立选择，其中每个D2包括活性剂；每个L2是独立的连接子；E-部分是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；每个L3是任选取代的C1-C6烷基，或每个L3为空；当所述L3为空时，所述硫直接连接到所述E-部分；每个L4是任选取代的C1-C6烷基，或每个L4为空；当所述L4为空时，所述硫直接连接到所述E-部分；m为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；和n为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10。优选地，所述E-部分包括选自以下的片段：和L3为-(CH2)-；且L4为-(CH2)-。L3为空；且L4为空。是或L1包括-(CH2)n-，其中n可以是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，L1包括-(CH2CH2O)n-，其中n可以是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，L1包括Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB或PAB。在一些实施例中，L1包括肽，寡糖，-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB,PAB，或其组合。优选地，L1选自-(CH2)n-，-(CH2CH2O)n-，其中n是1-10的整数，肽，(其中X1是N(氮)或CH；Y1是N(氮)或CH；且p为0、1或2)，或L2包括-(CH2)n-，其中n可以是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，L2包括-(CH2CH2O)n-，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，L2包括Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB或PAB。在一些实施例中，L2包括肽，寡糖，-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB,PAB，或其组合。在一些实施例中，L2包括不可切割单元。在一些实施例中，该不可切割单元包括-(CH2)n-，其中n可以是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，该不可切割单元包括-(CH2CH2O)n-，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，L2包括可切割单元。优选地，该可切割单元包括肽。所述A部分是抗体(mAB)或其片段。可选地，该A部分包括Cys工程抗体。在一些实施例中，所述A部分包括消除了至少一对重链间双硫键的抗体。在一些实施例中，所述A部分包括至少一个修饰的L-丙氨酸残基。在一些实施例中，所述A部分包括至少2个修饰的L-丙氨酸残基。在一些实施例中，至少一个L2包括-(CH2)n-，其中n可以是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，至少一个L2包括-(CH2CH2O)n-，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，至少一个L2包括Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB或PAB。在一些实施例中，至少一个L2包括肽、寡糖、-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB,PAB或其组合。可选地，所述A部分包括至少2个修饰的L-丙氨酸残基。在一些实施例中，至少一个L2包括-(CH2)n-，其中n可以是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，至少一个L2包括-(CH2CH2O)n-，其中n是1,2,3,4,5,6,7,8,9,或10。在一些实施例中，至少一个L2包括Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB或PAB。在一些实施例中，至少一个L2包括肽、寡糖、-(CH2)n-,-(CH2CH2O)n-,Val-Cit-PAB,Val-Ala-PAB,Val-Lys(Ac)-PAB,Phe-Lys-PAB,Phe-Lys(Ac)-PAB,D-Val-Leu-Lys,Gly-Gly-Arg,Ala-Ala-Asn-PAB,Ala-PAB,PAB或其组合。A包括至少一个修饰的正丁基L-α-氨基酸。在一些实施例中，A包括至少一个修饰的L-丙氨酸残基，其来自偶联前的肽的L-丙氨酸残基。在一些实施例中，A-NH共同包括至少一个修饰的L-丙氨酸残基。在一些实施例中，偶联前的肽的L-丙氨酸残基的侧链的末端氮提供了A-NH的NH。在一些实施例中，A包括提供了所述至少一个A-NH的偶联前的肽的L-丙氨酸残基的侧链的-(CH2)4-。在一些实施例中，A包括修饰的正丁基L-α-氨基酸残基。附图说明图1展示了与单K-锁或C-锁的偶联物相比，抗Her-2(A)双偶联物(K-锁+C-锁)(K-lock+C-lock)在乳腺癌细胞系中诱导的抗增殖效本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括式I结构的双药物偶联物或其药学可接受的盐，其中，A为靶向部分；每个D1独立选择，其中每个D1包括活性剂；每个L1是独立的包含至少一个N(氮)原子的连接子；每个D2独立选择，其中每个D2包括活性剂；每个L2是独立的连接子；E‑部分是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；每个L3是任选取代的C1‑C6烷基，或每个L3为空；当所述L3为空时，所述硫直接连接到所述E‑部分；每个L4是任选取代的C1‑C6烷基，或每个L4为空；当所述L4为空时，所述硫直接连接到所述E‑部分；m为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；和n为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.15 US 61/891,3101.包括式I结构的双药物偶联物或其药学可接受的盐，其中，A为靶向部分；每个D1独立选择，其中每个D1包括活性剂；每个L1是独立的包含至少一个N(氮)原子的连接子；每个D2独立选择，其中每个D2包括活性剂；每个L2是独立的连接子；E-部分是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；每个L3是任选取代的C1-C6烷基，或每个L3为空；当所述L3为空时，所述硫直接连接到所述E-部分；每个L4是任选取代的C1-C6烷基，或每个L4为空；当所述L4为空时，所述硫直接连接到所述E-部分；m为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；和n为1,2,3,4,5,6,7,8,9或10。2.根据权利要求1所述的双药物偶联物，其特征在于，所述E-部分包括选自以下的片段：3.根据权利要求1所述的双药物偶联物，其特征在于，所述L3是-(CH2)-；且所述L4是-(CH2)-。4.根据权利要求1所述的双药物偶联物，其特征在于，所述L3为空；且所述L4为空。5.根据权利要求1所述的双药物偶联物，其特征在于，是6.根据权利要求1所述的双药物偶联物，其特征在于，L1包...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗振伟，陈刚，朱同，阿利舍尔·B·哈萨诺夫，洪予丰，亚历山大·丘乔洛夫斯基，詹红，
申请(专利权)人：索伦托治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US