用于靶向免疫疗法的化合物制造技术

本发明专利技术公开了用于靶向免疫疗法的化合物，含有该化合物的组合物以及该化合物在诸如癌症之类的疾病的治疗方面的应用。所述化合物具有通式TM-Ln-AM的结构，其中，TM是靶向部分，AM是能够活化人树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合的活化部分，Ln是连接体，并且n是选自0和1的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向免疫疗法的化合物 相关申请的夺叉引用 本申请要求2012年7月18日提交的中国专利申请第201210248481.9号的权益 以及优先权，该中国专利申请的全部内容在此通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于靶向免疫疗法的化合物以及含有该化合物的组合物。本专利技术还涉 及所述化合物在治疗诸如癌症之类的疾病中的应用。
技术介绍
治疗性抗体已用于临床应用二十多年。目前已有十五种抗肿瘤抗体药物用于 临床，这些药物包括：Rituxan(1997)，Herceptin(1998)，Mylotarg(2000)，Campath(20 01),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006)； Arzerra(2009) ;Benlysta(2011) ;Yervoy(2011) ;Adcetris(2011) ;Perjeta(2012);和 Kadcyla(2013)。这些抗体主要靶定四种分子：EGFR、Her2、CD20和VEGF。 总体而言，治疗性抗体通过三种机制（ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibody therapyofcancer.NatRevCancer. (2012),12:278-87)杀伤肿瘤细胞：（1)抗体直接 作用，也就是阻断或激动配体/受体信号转导活性，诱导细胞凋亡并递送药物或细胞毒素 齐U。抗体受体活化活性可产生直接杀伤肿瘤细胞的作用。例如，一些抗体可与肿瘤细胞 表面的受体结合，活化受体，导致细胞凋亡（例如，在线粒体中）。抗体还可通过受体拮抗 活性介导肿瘤细胞杀伤。例如，一些抗体可与细胞表面受体结合并阻断二聚化作用、激酶 活化以及下游信号转导，从而抑制增殖并促进细胞凋亡。抗体与酶的结合可导致中和作 用、信号阻断以及细胞死亡。（2)免疫介导的细胞杀伤机制，该机制包括补体依赖性细胞 毒性（CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC)、T细胞功能调节，等等。免疫介导的 肿瘤细胞杀伤可通过如下方式完成：诱导吞噬作用、活化补体、抗体依赖性细胞介导的细 胞毒性、通过单链可变片段（scFv)使基因修饰的T细胞靶定肿瘤，通过树突细胞的抗体 介导的抗原交叉呈递活化T细胞、抑制T细胞抑制性受体（例如，细胞毒性T淋巴细胞相 关抗原4 (CTLA4))。其中，抗体的Fc部分的特性对于CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤作 用特别重要。（3)抗体对肿瘤脉管系统和基质的特异性效应，通过捕获血管受体拮抗剂或 配体诱导血管和基质细胞消融，包括：抑制基质细胞、将毒素递送至基质细胞以及将毒素 递送至脉管系统（ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRev Cancer. 2012, 12(4) :278-87)。 治疗性单克隆抗体药物推进了抗癌药物的研究和开发。然而，仍然存在一些问题 需要进一步研究解决，例如，抗体的免疫原性、长期使用肿瘤靶标的耐受性以及单纯地单一 阻断信号转导通路的长期作用。简言之，大多数抗体难以实现对肿瘤细胞长期有效的抑制 和杀伤作用。 1964年，自然（Nature) 杂志发表了抗体-药物偶联（ADC)技术这一新观点，该 观点近年来得到突破性发展。ADC使抗体与高毒性药物（毒素）通过化学连接体（连接体） 共价连接。抗体识别癌细胞表面抗原分子，内吞作用将ADC带入细胞质内，具体而言，连接 体水解之后释放的细胞内环境毒素杀伤细胞。 SeattleGenetics已研发了BrentuximabVedotin(商品名为Adcetris)这种药 物，其已被FDA批准上市。其为单甲基auristatinE(MMAE)，一种合成的毒性抗癌药物，其 与靶向淋巴瘤细胞特异性CD30分子的抗体连接，具有改进的杀伤肿瘤细胞的效用。 目前，已对几十种这样的ADC药物开展了临床试验。其中，Genentech和Immunogen 联合开发了用于治疗乳腺癌的与美登素（maytansine)偶联的曲妥珠单抗，一种名为 ado-曲妥珠单抗emtansine的药物（Kadcyla),其也被称为T-DM1。2013年2月，FDA已 批准T-DMl用于人表皮生长因子受体2 (Her2)-阳性转移性乳腺癌。美登素为一种小分子 毒素，其可与微管蛋白结合并可通过形成非还原性双-马来酰亚胺-丙二醇复合物防止微 管形成。曲妥珠单抗通过靶向人Her2对乳腺癌和胃癌起作用。曲妥珠单抗已被批准用于 Her2-阳性癌症。然而，曲妥珠单抗无法促进所有的Her2-阳性细胞的细胞凋亡。T-DMl使 选择性靶向Her2受体的曲妥珠单抗与有效的细胞毒性剂美登素结合，从而杀伤肿瘤细胞。 T-DMl抗体结合Her2受体，导致从偶联物中释放的美登素产生细胞内在化作用，从而杀伤 肿瘤细胞。T-DMl具有更好的整体疗效、药代动力学性质以及较低的毒性。 传统的小分子化疗药物具有很强的毒性和药代动力学优势，但是在治疗肿瘤的过 程中传统的小分子化疗药物可影响其他生理靶标，产生严重的副作用。抗体-药物偶联物 使靶向作用和具有特定的药代动力学的小分子药物结合。抗体-药物偶联物的结构为具有 靶向功能的单克隆抗体与具有特定的药理学性质的化合物的连接。这种技术需要治疗性抗 体与靶标特异性结合，与诸如细胞毒素之类的具有治疗作用或其他功能的分子偶联。诸如 偶联的抗体的内吞作用、偶联的稳定性以及毒素的释放和杀伤活性之类的许多因素影响这 种类型的抗体的作用。 目前正在使用的毒素分子包括微管蛋白抑制剂Auristatin类似物单甲基auristatinE、单甲基auristatinF和美登素。单甲基auristatinE为合成的微管聚 合物抑制剂，其可抑制微管聚集，干扰肿瘤细胞有丝分裂并且可诱导细胞凋亡（Naumovski LandJunutulaJR.Glembatumumabvedotin,aconjugateofananti-glycoprotein non-metastaticmelanomaproteinBmAbandmonomethylauristatinEfortreatment ofmelanomaandbreastcancer.CurrOpinMolTher2003 ; 12 (2):248-57.Francisco JA，CervenyCG等人，cAClO-vcMMAE，ananti-CD30_monomethylauristatinEconjugate withpotentandselectiveantitumoractivity.Blood102 (4) : 1458-65) 〇 单甲基 auristatinF为抗有丝分裂Auristatin衍生物，在C末端具有带电荷的苯丙氨酸残基。 与不带电荷的MMAE相比，单甲基auristatinF最小化对细胞信号通路的破坏并且最小化 细胞毒性。大量CD30细胞测试发现mAb-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-P-氨基 苄氧基羰基-MMAF(mAb-Ll-MMAF)的毒性比单独的MMAF的毒性强本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(I)的结构的化合物：TM‑Ln‑AM  (I)，其中，TM为靶向部分，AM为能够活化人树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合的活化部分，Ln为连接体，n为选自0和1的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.18 CN 20121024848191. 一种具有通式（I)的结构的化合物： TM-Ln-AM ⑴， 其中，TM为靶向部分，AM为能够活化人树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合 的活化部分，Ln为连接体，n为选自0和1的整数。2. 如权利要求1所述的化合物，其中，所述人树突细胞为浆细胞样树突细胞。3. 如权利要求1所述的化合物，其中，所述人树突细胞为髓样树突细胞。4. 如权利要求1所述的化合物，其中，AM能够特异性结合人TLR7或人TLR8。5. 如权利要求1所述的化合物，其中，AM能够特异性结合人TLR7和人TLR8。6. -种具有通式（I)的结构的化合物： TM-Ln-AM ⑴， 其中，TM为靶向部分，AM为能够特异性结合人TLR7和/或人TLR8的活化部分，Ln为 连接体，n为选自0和1的整数。7. 如权利要求6所述的化合物，其中，AM能够特异性结合人TLR7和人TLR8这两者。8. 如权利要求1至7任一项所述的化合物，其中，当TM包含抗体时，AM不包含CpG寡 核苷酸。9. 如权利要求1至8任一项所述的化合物，其中，所述靶向部分能够特异性结合肿瘤细 胞或相对于非肿瘤细胞优先结合肿瘤细胞。10. 如权利要求9所述的化合物，其中，所述肿瘤细胞为癌细胞、肉瘤细胞、淋巴瘤细 胞、骨髓瘤细胞或中枢神经系统癌症细胞。11. 如权利要求1至8任一项所述的化合物，其中，所述靶向部分能够特异性结合肿瘤 抗原或者相对于非肿瘤抗原优先结合肿瘤抗原。12. 如权利要求11所述的化合物，其中，所述肿瘤抗原选自：⑶2,⑶19,⑶20,⑶22,⑶2 7, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79 和 CD137。13. 如权利要求11所述的化合物，其中，所述肿瘤抗原选自：4_1BB, 5T4， AGS-5，AGS-16,血管生成素 2，B7.1，B7.2，B7DC，B7H1，B7H2，B7H3，BT-062，BTLA，CAI X，癌胚抗原，CTLA4, Cripto, ED-B, ErbBl, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, Ep hA3，EphB2，FAP，纤连蛋白，叶酸盐受体，神经节苷酯GM3,⑶2,糖皮质激素诱导的肿 瘤坏死因子受体（GITR)，gpl00，gpA33，GPNMB，IC0S，IGFlR，整联蛋白a V，整联蛋白 〇乂3，1(11?，1^6-3，1^￥18￥，间皮素，(3-]\^1'，丽碳酸酐酶1父，]\^(：1，]\^(：16，粘连蛋白-4，疆6 D2, NOTCH, 0X40, 0X40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, R0R1, R0R2, SLC44A4,多配体蛋白聚 糖-1, TACI, TAG-72,腱生蛋白，TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 和它们 的变体。14. 如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中，所述靶向部分包含免疫球蛋白、 蛋白质、肽、小分子、纳米颗粒或核酸。15. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含抗体或其功能片段。16. 如权利要求15所述的化合物，所述抗体选自：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀 (曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）、维克替比（帕尼单抗）、Arzerra(Ofatumumab)、 Benlysta(贝利木单抗）、Yervoy (伊匹单抗）、Perjeta(帕妥珠单抗）、Tremelimumab、 Nivolumab、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab 和 Blinatumomab。17. 如权利要求15所述的化合物，其中，所述靶向部分包含Fab、Fab'、F(ab'）2、单结 构域抗体、T和Abs二聚物、？￥、80?￥、(18?￥、(18-8〇?￥、？(1、线性抗体、微小抗体、双体抗体、双 特异性抗体片段、bibody、tribody、sc-双体抗体、k ( X ) body、BiTE、DVD-Ig、SIP、SMIP、 DART或者含有一个或一个以上⑶R的抗体类似物。18. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含VEGFR的ATWLPPR多肽、血 小板反应蛋白-1模拟物、⑶CRGDCFCG(环状）多肽、SCH221153片段、NCNGRC(环状）多肽、 CTTHWGFTLC多肽、CGNKRTRGC多肽（LyP-1)、奥曲肽、伐普肽、兰乐肽、C-3940多肽、达必佳、 利普安、诺雷德或西曲瑞克。19. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含叶酸或其衍生物。20. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含细胞外结构域（ECD)或?- 1，CTLA4, BTLA，KIR，TM3, 4-1BB，LAG3的可溶形式、全长的部分表面配体双调蛋白、0动物 纤维素、EGF、肝配蛋白、印igen、上皮调节蛋白、IGF、神经调节蛋白、TGF、TRAIL或VEGF。21. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含纳米颗粒。22. 如权利要求14所述的化合物，其中，所述靶向部分包含适体。23. 如权利要求1至22任一项所述的化合物，其中，所述活化部分包含：(a)单链 尺隱（881?隱），优选地为（《冊2、(《冊6、88?〇17卬）、881?隱40、881?隱41、881?隱-01?或？〇17((11') ;或者（b)受体配体类似物，优选地为CL075、CL097、CL264、CL307、Gardiquimod、洛索立宾、 咪喹莫特或瑞喹莫德。24. 如权利要求23所述的化合物，其中，AM包含瑞喹莫德（R848)。25. 如权利要求1至24任一项所述的化合物，其中，所述连接体选自：肼基团、多肽、二 硫化物基团和硫酿基团。26. 如权利要求1至24任一项所述的化合物，其中，所述连接体为酶可裂解的。27. 如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立新，
申请(专利权)人：上海博笛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11