聚天冬氨酸衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用。本发明专利技术公开了式Ia-b代表的聚天冬氨酸衍生物，式中AA为L-Met，L-Cys残基，公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，公开了它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用，进一步公开了它们在小鼠体内并无毒性作用。因而本发明专利技术阐明了聚天冬氨酸衍生物Ia-b作为铅驱排剂的临床应用前景。。
【技术实现步骤摘要】
聚天冬氨酸衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用专利
本专利技术涉及Ia-b代表的聚天冬氨酸衍生物，式中AA为L-Met，L-Cys残基，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，涉及它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用，进一步涉及了它们在小鼠体内并无毒性作用。因而本专利技术阐明了聚天冬氨酸衍生物Ia-b作为铅驱排剂的临床应用前景。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
铅作为人类最早使用的重金属之一，给我们生活带来便宜的同时，也给我们带来重金属污染的问题。铅经过呼吸系统，消化系统及皮肤进入我们的血液循环，从而对我们的组织器官产生毒副作用。临床上经常使用的驱铅治疗药物(青霉胺等)或由于金属离子络合选择性差，或由于对器官毒副作用，或会排出人体必需金属元素，不能用以预防铅中毒。寻找安全，可口服，毒副作用小，铅螯合能力强，不影响人体必需金属元素的铅中毒解毒剂有明确的应用前景。聚天冬氨酸衍生物和羟基化合物具有潜在的驱排重金属的作用，不容易积蓄。聚天冬氨酸是一类具有优良生物降解性的高分子，在人体内能生物降解成内源性物质天冬氨酸，不产生毒副作用。专利技术人的前期将聚天冬氨酸和L-Met，L-Cys形成缀合物，发现其对各个器官均有一定的排铅能力，但是对血铅没有驱排效果。专利技术人前期认识到，用2-氨基-1，3-丙二醇对铅中毒小鼠进行治疗，其对血铅表现出确切的驱排效果。按照这些认识，专利技术人以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合，使排器官铅和血铅的活性更优异。专利技术人还认识到，以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合不会影响人体必需的微量元素。专利技术人进一步认识到，以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合可以形成纳米结构，有利于体内输送。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。本专利技术的突出创造性在于，1)以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合，使排器官铅和血铅的活性更优异；2)以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合不会影响人体必需的微量元素；3)以L-Met和L-Cys为连接臂将2-氨基-1，3-丙二醇与聚天冬氨酸缀合可以形成纳米结构，有利于体内输送。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供Ia-b代表的新型排铅剂。本专利技术的第二个内容是提供Ia-b代表的新型排铅剂的制备方法，包括以下步骤：1)冰浴四氢呋喃作溶剂下，经硼氢化钠还原制备L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇，L-半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇；2)在蒸馏水中用三乙胺调节L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇，L-半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇的pH为8，在40℃下，与聚丁二酰亚胺进行反应生成聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)，聚天冬酰半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)。本专利技术的第三个内容的是测定Ia-b代表的新型排铅剂的纳米结构。本专利技术的第四个内容的是测定Ia-b与铅的络合作用。本专利技术的第五个内容的是测定Ia-b代表的新型排铅剂的排铅活性。本专利技术的第六个内容的是测定Ia-b代表的新型排铅剂对体内的微量元素的影响。本专利技术的第七个内容的是测定Ia-b代表的新型排铅剂的毒性。附图说明图1聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)，聚天冬酰半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)的合成路线图。图2聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇(Ia)浓度为10-9M的透射电镜照片。图3聚天冬酰半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇(Ib)浓度为10-9M的透射电镜照片。实施方式为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例。必须指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本专利技术的意义和内容，决不对本专利技术造成任何形式的限制。实施例1加热减压法制备链长为59的聚丁二酰亚胺5g(37.6mmol)研细的L-天冬氨酸、2mL(85％)磷酸和2mL蒸馏水彻底混匀。反应混合物在180℃空气浴下减压反应2.5小时后趁热加入20mLDMF，待溶液澄清后滴到100mL蒸馏水中。收集沉淀，用蒸馏水洗至中性，干燥，得2.9g(84％)标题化合物，为无色固体。元素分析(C4H3NO2)n：C：48.70％，H：3.64％，N：14.22％。实施例2制备叔丁氧酰-L-甲硫氨酰丝氨酸甲酯在冰浴下，996mg(4mmol)叔丁氧酰-L-甲硫氨酸用无水THF溶解，加入540mg(4mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)，加入988mg(4.8mmol)DCC活化0.5h。将684mg(4.4mmol)丝氨酸甲酯盐酸盐溶于无水四氢呋喃中，用N-甲基吗啉(NMM)调pH7-8，将混合液加入反应瓶内，再用NMM调pH7-8，撤去冰浴，室温反应。TLC监测原料斑点消失，将反应液过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，过滤，酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗3次，饱和氯化钠溶液3次，5％硫酸氢钾洗3次，饱和氯化钠3次，5％碳酸氢钠洗3次，饱和氯化钠洗3次，酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。得980mg(70％)标题化合物，为无色透明油状物。实施例3制备叔丁氧酰-L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇在冰浴下将700mg(2mmol)的叔丁氧酰-L-甲硫氨酰丝氨酸甲酯用THF溶解，缓慢滴加到83.2mg(2.2mmol)的NaBH4的THF悬浮中，反应混合物于室温下搅拌，TLC检测。反应完成后，用的盐酸(1M)调pH至7，过滤，减压浓缩至干，用甲醇磨洗，过滤，减压浓缩得到无色油状物，产物经过柱层析硅胶分离(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)得386mg(60％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)323[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，4.60-4.63(t，J＝6.0Hz，2H)，3.99(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.39-3.42(m，4H)，2.43(t，J＝15.0Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.71-1.91(m，2H)，1.38(s，9H)。实施例4制备叔丁氧酰-l-半胱(苄硫醚)氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇按照实施例3的方法，从300mg(0.73mmol)的叔丁氧酰-L-半胱(苄硫醚)氨酰丝氨酸甲酯得151.4mg(54％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)385[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(m，5H)，4.82(m，1H)，3.70-3.85(m，7H)，2.82-3.02(dd，2H)，1.38(s，9H)。实施例5制备L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇在冰浴下，将300mg(0.9mmol)叔丁氧酰-L-甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇与2mL氯化氢对乙酸乙酯溶液(4M)混合，接干燥管，室温搅拌2小时，TLC显示原料点消失，停止反应。水泵减压去除乙酸乙酯。残留物用乙酸乙酯溶解并减压去除乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ia‑b代表的聚天冬酰甲硫氨酰‑2‑氨基‑1，3‑丙二醇(Ia)，聚天冬酰半胱氨酰‑2‑氨基‑1，3‑丙二醇(Ib)。 。
【技术特征摘要】
1.式Ia,b代表的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇(Ia)，聚天冬酰半胱氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇(Ib)，式中AA为L-Met,L-Cys残基。2.制备权利要求1的聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇(Ia)的方法，该方法包括以下步骤：1)将叔丁氧酰-L-甲硫氨酸转化为叔丁氧酰-L-甲硫氨酰丝氨酸甲酯；2)将叔丁氧酰-L-甲硫氨酰丝氨酸甲酯用NaBH4还原为叔丁氧酰-L-甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇；3)将叔丁氧酰-L-甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇用氯化氢的乙酸乙酯溶液脱叔丁氧酰基得到L-甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇；4)在蒸馏水中用三乙胺调节L-甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇的pH为8，在40℃下，与聚丁二酰亚胺进行反应生成聚天冬酰甲硫氨酰-2-氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，郝程杰，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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