环戊基丙烯酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术的目的是提供具有降血糖作用的化合物，从而有助于糖尿病、肥胖等的治疗或预防。本发明专利技术是以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐；式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。

【技术实现步骤摘要】
环戊基丙烯酰胺衍生物本申请是申请号为200980125629.6、申请日为2009年4月27日、专利技术名称为“环戊基丙烯酰胺衍生物”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种葡萄糖激酶(下面有时简称为GK)的活化物质。此外，本专利技术涉及以GK的活化物质为有效成分的糖尿病、肥胖等的治疗或预防用的药物组合物。
技术介绍
根据日本厚生劳动省2002年(平成14年)的患者调查，日本的糖尿病患者总数为228万人，根据同年进行的糖尿病实际情况调查，“糖尿病的可能性很高的人”和“不能排除糖尿病的可能性的人”总计已增加至1620万人，成为一大问题。由于日本人具有胰岛素分泌能力弱这一遗传因素，因而在日本国内市场，胰岛素分泌不良成为中心。但是，因为饮食生活的欧美化，近年来胰岛素抵抗的患者数正逐渐增加。因此，希望开发出不论是对胰岛素分泌不良还是对胰岛素抵抗均可期待有效性的药剂。催化葡萄糖的磷酸化的葡萄糖激酶(GK)作为体内葡萄糖感受器起作用，在高葡萄糖水平时使胰岛素的分泌和肝脏内的胰岛素利用亢进。因为糖尿病患者处于体内葡萄糖浓度的恒常性无法保持正常的状态，所以通过使GK活化，从而促进肝脏内的葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内的葡萄糖利用的亢进和葡萄糖释放的抑制(双重作用，dualaction)，使血糖降低(非专利文献1～3)。因此，希望提供对胰岛素分泌不良(胰腺作用)和胰岛素抵抗(肝脏作用)这两者均体现出效果的GK活化物质作为糖尿病治疗药。作为上述GK活化物质，已知芳基环烷基丙酰胺类(专利文献1)，2，3-二取代反式烯烃系N-芳香族杂环或脲基丙酰胺类(专利文献2)，炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献3)，乙内酰脲类(专利文献4)，取代苯基乙酰胺类(专利文献5)，对-烷基、烯丙基、环杂烷基或杂芳基(羰基或磺酰基)胺取代苯基酰胺类(专利文献6)，α-酰基和α-杂原子取代苯乙酰胺类(专利文献7)，四唑基苯乙酰胺类(专利文献8)，稠环杂芳香族类(专利文献9)，具有杂环或碳原子中的1个被取代的环烷烃的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰胺化合物(专利文献11～21)。但是，并未揭示具有由2个氟原子取代环戊基的不同碳原子的结构的丙烯酰胺化合物。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2000/058293号小册子专利文献2：WO2001/044216号小册子专利文献3：WO2001/083465号小册子专利文献4：WO2001/083478号小册子专利文献5：WO2001/085706号小册子专利文献6：WO2001/085707号小册子专利文献7：WO2002/008209号小册子专利文献8：WO2002/014312号小册子专利文献9：WO2002/046173号小册子专利文献10：WO2003/095438号小册子专利文献11：WO2004/052869号小册子专利文献12：WO2004/072031号小册子专利文献13：WO2004/072066号小册子专利文献14：WO2005/103021号小册子专利文献15：WO2006/016174号小册子专利文献16：WO2006/016178号小册子专利文献17：WO2006/016194号小册子专利文献18：WO2006/059163号小册子专利文献19：美国专利第6911545号说明书专利文献20：WO2007/026761号小册子专利文献21：WO2008/012227号小册子非专利文献非专利文献1：Diabetes45，223-241(1996)非专利文献2：Diabetes41，792-806(1992)非专利文献3：FASEBJ.10，1213-1218(1996)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用的化合物，用于糖尿病、肥胖等的治疗或预防。本专利技术人等为了解决上述问题进行了认真研究，结果发现，在丙烯酰胺化合物的3位具有3，4-二氟环戊基的化合物中，具有某种特定的立体结构的化合物显示出优异的GK活化作用、降血糖作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述
技术实现思路
。1)以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基(sulfanyl)、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基)。2)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，为氢原子、卤素原子或C1～C6的烷基磺酰基。3)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子或卤素原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。4)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。5)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为环丙基磺酰基。6)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。7)1)～6)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其以通式(1a)：表示，(式中，R1、R2和A的定义同上)。8)1)～6)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其以通式(1b)：表示，(式中，R1、R2和A的定义同上)。9)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为未取代的杂芳基或者被下述基团单取代的杂芳基：卤素原子、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、硝基、氰基、或以式-(O)p(CH2)mC(O)OR3(式中，R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0～2的整数，p表示0或1)表示的基团。10)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为被卤素原子、C1～C6的烷基或C1～C6的羟烷基单取代的杂芳基。11)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为被下述基团单取代的杂芳基：任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、或C1～C3烷氧基-C1～C3烷氧基。12)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为被下述基团单取代的杂芳基：任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基硫烷基。13)9)～12)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为未取代或单取代的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子(結合環原子)相邻的氮原子。14)9)～12)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为具有五元或六元芳香族杂环的未取代或单取代的稠合杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。15)9)～12)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为未取代或具有取代基的选自下组的芳香族杂环。16)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基‑C1～C6烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。

【技术特征摘要】
2008.04.28 JP 2008-116995;2008.06.24 JP 2008-164501.以通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基，A为未取代或单取代的五元或六元芳香族杂环、或者、为具有五元或六元芳香族杂环的未取代或单取代的稠合杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2相同或不同，为氢原子、卤素原子或C1～C6的烷基磺酰基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子或卤素原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为环丙基磺酰基。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。7.如权利要求1～6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，以通式(1a)表示，式中，R1、R2和A的定义同上。8.如权利要求1～6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，以通式(1b)表示，式中，R1、R2和A的定义同上。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，作为A表示的芳香族杂环或稠合杂环，为未取代或者被下述基团单取代：卤素原子、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、硝基、氰基、或者以式-(O)p(CH2)mC(O)OR3表示的基团，式中，R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0～2的整数，p表示0或1。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，作为A表示的芳香族杂环或稠合杂环，被卤素原子、C1～C6的烷基或C1～C6的羟烷基单取代。11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，作为A表示的芳香族杂环或稠合杂环，被下述基团单取代：任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、或C1～C3烷氧基－C1～C3烷氧基。12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，作为A表示的芳香族杂环或稠合杂环，被下述基团单取代：任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基硫烷基。13.如权利要求9～12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，作为A表示的芳香族杂环或稠合杂环中所含的杂原子中的1个是与成键环原子相邻的氮原子。14.如权利要求9～12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A为未取代或具有取代基的选自下组的芳香族杂环：15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组：(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[4-(1,2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[4-(1,2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(N,N-二甲基氨磺酰基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(5-环丙基吡啶-2-基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-{5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-{5-[(2R)-1,2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-{5-[(2S)-1,2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙酯、(5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-二氟环戊基]-N-{1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α,...

【专利技术属性】
技术研发人员：福田保路，朝比奈由和，高土居雅法，山本真则，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP