提供了用于一天一次口服给药的秋水仙碱的药物组合物。所述制剂包含缓释组分和任选的速释组分，其中可以分别选择性地调整所述组分的组成，以沿着预定的或期望的释放曲线释放所述活性成分。还提供了治疗或预防哺乳类动物个体的心血管疾病和/或炎性疾病的方法，其包括给予本文所公开的新制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请 本申请要求于2013年4月16日提交的第61/812, 514号美国临时申请和于2013 年11月26日提交的第13194505. 7号EP专利申请的权益，其全部内容通过引用并入本文。 发曰月背景 秋水仙碱，化学名（-)4-庚搭烯-7-基]-乙酰胺，是在秋水仙、嘉兰和其它植物的提取物中发现的生物 碱。秋水仙碱是微管破坏剂，其用于治疗可以使用抗炎疗法来治疗、缓解或预防的疾病状 ??τ 〇 在痛风性关节炎、家族性地中海热（FMF)、白塞氏病的急性发作中，秋水仙碱被公 认为有效疗法。此外，秋水仙碱已被用于治疗多种倾向于纤维化的炎性病症。最近，已经提 出秋水仙碱在心血管疾病的治疗中是有效的。 具体地说，在2004欧洲心包疾病管理指南中，提出秋水仙碱作为复发性心包 炎（I类适应症）的首选治疗和急性心包炎（Ila类适应症）的可选治疗（Maisch等人， Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases (心包疾病的 诊断和管理指南），Eur Heart J.，2004, 25, 916-928) 〇 Imazio 等人（Circulation, 2005, 112(13)，2012-2016)在对 120 例患者的前瞻性、 随机性、开放性设计的研究中，显示出秋水仙碱有效于复发性心包炎的治疗和预防，这些患 者具有急性心包炎（特发性心包炎、病毒性心包炎、心包切开术后综合征和结缔组织疾病） 的首次发病，并被随机分配接受阿司匹林的常规治疗或外加秋水仙碱的常规治疗（第一天 1. Omg至2. Omg，之后0. 5mg/天至1. Omg/天，持续3个月）。主要终点为复发率，秋水仙碱 组中在第18个月时，复发率从32. 3%明显降低至10. 7% (p = 0.004)。 此外，相同的组显示出，在处理急性心包炎的常规治疗失败后，秋水仙碱是有效的 (Imazio 等人，Arch InternMed, 2005, 165(17)，1987-91)。在前瞻性、随机性、开放性设计 中，具有复发性心包炎的首次发病的84例连续患者被随机分配以接受仅用阿司匹林的常 规治疗或外加秋水仙碱的常规治疗（第一天1. 〇mg-2. Omg，之后0. 5mg/天-1. Omg/天，持续 6个月）。主要终点为复发率，在秋水仙碱组中，复发率显著降低（在第18个月时的精算比 率为24. 0%对使用常规疗法的50. 6% )。 还显示出秋水仙碱有效于复发性心包炎的二级预防（Imazio等人，Ann. Intern. Med.，2011，155 (7)，409-14)。也提出秋水仙碱减轻了表现为心包炎的心包切开术后反应 (Imazio 等人，Am. Heart J.，2011，162(3)，527-532 ;Meurin 和 Tabet，Arch. Cardiovasc. Dis.，2011，104(8-9)，425-427)。 在163例接受心脏手术的患者中进行的术后第3天开始的与安慰剂相比的秋水仙 碱（1.5mg/天）的初步前瞻性、开放性、随机性试验中，首次测试了秋水仙碱对心包切开术 后综合征（PPS)的治疗（Finkelstein 等人，Herz, 200227, 791-194)。 在多中心、双盲、随机性试验中，又展示了秋水仙碱预防PPS的功效，其中在术后 第3天，360例患者（平均年龄65. 7+12. 3岁，男性占66%)(每种治疗方案为180例）被随 机地接受安慰剂或秋水仙碱（对于多70kg的患者，第一天1. Omg给药两次，之后0. 5mg每 天两次的维持剂量，持续1个月，对于70kg或无法忍受最高剂量的患者，使用减半的剂量） (Imazio 等人，European Heart Journal, 2010, 31，2749-2754) 〇 在另一个研究中，展示了秋水仙碱对心血管疾病的功效。在这个具有前瞻性、随机 性、观察者盲的终点设计的临床试验中，将532例患有稳定型冠心病并接受了阿司匹林和/ 或氯吡格雷（93%)以及他汀类药物（95%)的患者随机分配，接受秋水仙碱0.5mg/天或 不接受秋水仙碱，并进行3年的中位随访（Nidorf等人，JACC，2013, 61 (4)，404-410)。该研 究显示了，在他汀类药物和其它标准的二级预防治疗之外还给予秋水仙碱0. 5mg/天，有效 预防患有稳定型冠心病的患者的心血管事件。 对于痛风的治疗，对于患痛风的成年人，推荐的秋水仙碱（COLCRYS?)剂量为 1. 8mg/天，在1小时内一次或多次给药，在症状首次出现时以1. 2mg的剂量开始治疗，接着 在 1 个小时之后给予 〇· 6mg(Physician，s Desk Reference，第 68 版，（2014))。 COLCRYS?是速释制剂。与COLCRYS?的给药有关的不良反应包括，但不 限于恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱发、虚弱、神经刺激、重度贫血、白细胞计数低和血小板减少 (Physician's Desk Reference，第 68 版，（2014))。 本专利技术通过提供改良的秋水仙碱制剂解决了这些需求和其它需求，所述改良的秋 水仙碱制剂的特征为活性成分的缓释。本专利技术另外提供了秋水仙碱或其盐的有效的、每日 一次的剂型，该剂型改善了患者的依从性，而且相比于当前的或更高的日剂量的秋水仙碱 速释制剂，该剂型可减少一些秋水仙碱的副作用。 专利技术简沐 根据本文示例性说明的本专利技术的方面，提供了作为活性成分的秋水仙碱的缓释制 剂，所述制剂包含秋水仙碱或其药物可接受的盐、阻滞剂、和至少一种药物可接受的赋形 剂。 根据本文示例性说明的本专利技术的方面，提供了治疗和/或预防个体的心血管疾病 的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的秋水仙碱的缓释制剂。 根据本文示例性说明的本专利技术的方面，提供了治疗和/或预防个体的炎性疾病的 方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的秋水仙碱的缓释制剂。 根据本文示例性说明的本专利技术的方面，提供了制备秋水仙碱缓释片剂的方法，其 包括：通过溶解占总组合物的〇. 25重量％ -0. 75重量％的秋水仙碱而形成制粒剂；向步骤 A加入填充剂和粘合剂，并形成湿颗粒；将步骤B的湿颗粒干燥；将来自步骤C的干颗粒与 阻滞剂、填充剂、助流剂和润滑剂混合；并将来自步骤D的最终颗粒压制成片剂。 根据本文示例性说明的本专利技术的方面，提供了成形压制的缓释治疗组合物，其包 含混合至基质内的秋水仙碱和赋形剂，其特征在于当给药时，秋水仙碱具有持久、缓慢且相 对有规律的递增释放，其中所述赋形剂包括羟丙甲纤维素，以及其中赋形剂的总量能在缓 释固体基质中有效粘合秋水仙碱且不小于所述成形压制的组合物的重量的99%。 根据本文示例性说明的本专利技术的方面，提供了成形压制的秋水仙碱缓释片剂，其 通过将足够量的以占总组合物的约〇. 25%至约0. 75%的秋水仙碱与赋形剂进行湿法制 粒来制备，其中所述赋形剂包含以下物质：总组合物的约10%至约80%的乳糖一水合物、 总组合物的约5%至约50%的预胶化淀粉、总组合物的约1%至约30%的羟丙甲纤维素 611^^*8、纯净水（适本文档来自技高网...
【技术保护点】
作为活性成分的秋水仙碱的缓释制剂，所述制剂包含：(a)秋水仙碱或其药物可接受的盐；(b)阻滞剂；以及(c)至少一种药物可接受的赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊娜·瑞尔，
申请(专利权)人：默里和普尔企业有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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