哒嗪化合物制造技术

本发明专利技术提供了对于硬脂酰基‑CoA去饱和酶(SCD)(尤其是SCD1)具有抑制作用的哒嗪化合物。本发明专利技术提供了下式所代表的化合物(其中，每个符号如说明书所定义)，或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对于硬脂酰基-CoA去饱和酶(stearoyl-CoAdesaturase，在下文中，也称为SCD)具有抑制作用的新化合物或其盐，尤其是对于SCD的亚型SCD1。本专利技术进一步涉及含有所述化合物或其盐的预防或治疗SCD1相关的疾病包括癌症的药物等等。[本专利技术的背景]作为定位于内质网中的酶的SCD，是单价不饱和脂肪酸合成的限速酶，并且将双键引入到饱和脂肪酸的Δ9-Δ10位置。SCD对于棕榈酸和硬脂酸具有选择性，并且使这些酸转变为棕榈油酸和油酸。因为单价不饱和脂肪酸的各种功能，SCD活性的变化可以影响参与细胞的恶性转化或癌细胞生长等等的各种代谢或信号途径。在大鼠中已经克隆了两个类型的SCD基因(SCDl和SCD2)(GenBankACCESSIONNO.:NM_139192；GenBankACCESSIONNO.:NM_031841),在小鼠中已经克隆了四个类型的SCD基因(SCDl,SCD2,SCD3和SCD4)(GenBankACCESSIONNO.:NM_009127；GenBankACCESSIONNO.:NM_009128；GenBankACCESSIONNO.:NM_024450；GenBankACCESSIONNO.:NM_183216)。在人中，也已经克隆了两个类型的基因(SCDl和SCD5)(GenBankACCESSIONNO.:NM_005063；GenBankACCESSIONNO.:NM_001037582)。人SCDl和小鼠SCDl的氨基酸序列的同源性高达85％。另一方面，SCD5在脑和胰腺中表达，并且参与神经细胞生长和分化的调节。从人膀胱癌细胞的敲除实验已经发现，敲除SCD1能够抑制细胞生长，并且诱导细胞凋亡。还发现，通过SCD1敲除来抑制细胞生长，是依赖于脂肪酸不饱和的方式进行的。由此，这种可能性表明，SCD1抑制剂可用于治疗或预防癌症(专利文献10)。专利文献9公开了哒嗪化合物，作为具有SCD抑制作用的化合物。专利文献3、4、8、10和11以及非专利文献1和2公开了哒嗪化合物，作为具有SCD1抑制作用的化合物。专利文献3、4和10表明，这些文献公开的化合物具有抗癌效果。专利文献1、2、5、6和7公开了具有药理学活性的哒嗪化合物。专利文献1表明，这些文献公开的化合物通过抑制Hedgehog/Smo(Smoothened)信号而具有抗癌效果。专利文献5表明，这些文献公开的化合物对于细胞因子介导的疾病(包括结节病(sarcoidosis))具有抑制效果。引用列表专利文献专利文献1∶国际公开号WO2010/007120专利文献2∶美国专利5001125专利文献3∶国际公开号WO2008/062276专利文献4∶国际公开号WO2006/034338专利文献5∶国际公开号WO01/42241专利文献6∶国际公开号WO00/23444专利文献7∶欧洲专利申请公开号EP320032专利文献8∶国际公开号WO2007/009236专利文献9∶国际公开号WO2008/096746专利文献10∶国际公开号WO2013/056148专利文献11∶国际公开号WO2013/134546非专利文献非专利文献1∶Liu等人，JournalofMedicinalChemistry,2007,50(13),pp3086-3100非专利文献2∶Isabel等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,21(1),1January2011,Pages479-483专利技术概述技术问题本专利技术的目的是提供具有出色的SCD1抑制作用并且充分令人满意地作为药物的化合物。问题的解决方案本专利技术的专利技术人根据上述背景进行了努力研究，发现，下式所代表的化合物具有选择性的抑制SCD1的，并因此完成了本专利技术。由此，本专利技术如下。[1]下式所代表的化合物∶[式1]其中R1代表R6、CN或OR7；R2代表任选取代的芳香烃基团或任选取代的芳香杂环基团；R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或取代基；R5代表任选取代的芳香杂环基团；R6代表任选卤代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；R7代表任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷基；L代表键或主链具有1至3个原子的链连接基；m和n相同或不同，并且各自代表1或2，或其盐(本文中，所述化合物或其盐还可以缩写为“化合物(I)”)。[2]按照[1]的化合物或其盐，其中，R1是任选卤代的C1-6烷基。[3]按照[1]或[2]的化合物或其盐，其中，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(3)C2-6炔基，(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基。[4]按照[1]至[3]的任一项的化合物或其盐，其中，R3和R4都是氢原子。[5]按照[1]至[4]的任一项的化合物或其盐，其中，R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团：(1)C1-6烷基，(2)羟基-C1-6烷基，(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基。[6]按照[1]至[5]的任一项的化合物或其盐，其中，L是键。[7]按照[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，其中，m和n都是2。[8]按照[1]的化合物或其盐，其中R1是CN、R6或OR7；R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(3)C2-6炔基，(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基；每个R3和R4是氢原子；R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮5元芳香杂环基团：(1)C1-6烷基，(2)羟基-C1-6烷基，(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；R6是(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或(2)C2-6炔基；R7是C1-6烷基；L是键，或具有主链的链连接基，主链由1至3个选自碳、氧、氮和硫的原子形成；m和n相同或不同，并且各自代表1或2。[9](5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇，或其盐。[10](5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇，或其盐。[11](5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇，或其盐。[12]含有按照[1]至[11]的任一项的化合物或其盐的药物。[13]按照[12]的药物，其中，所述药物是SC本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所代表的化合物∶[式1]其中R1代表R6、CN或OR7；R2代表任选取代的芳香烃基团或任选取代的芳香杂环基团；R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或取代基；R5代表任选取代的芳香杂环基团；R6代表任选卤代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C2‑6烯基或任选取代的C2‑6炔基；R7代表任选取代的C3‑6环烷基或任选取代的C1‑6烷基；L代表键或主链具有1至3个原子的链连接基；m和n相同或不同，并且各自代表1或2，或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.12 JP 2014-0494201.下式所代表的化合物∶[式1]其中R1代表R6、CN或OR7；R2代表任选取代的芳香烃基团或任选取代的芳香杂环基团；R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或取代基；R5代表任选取代的芳香杂环基团；R6代表任选卤代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；R7代表任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷基；L代表键或主链具有1至3个原子的链连接基；m和n相同或不同，并且各自代表1或2，或其盐。2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R1是任选卤代的C1-6烷基。3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(3)C2-6炔基，(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基。4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R3和R4都是氢原子。5.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团：(1)C1-6烷基，(2)羟基-C1-6烷基，(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基。6.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，L是键。7.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，m和n都是2。8.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R1是CN、R6或OR7；R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)卤素原子，(2)任选被1至3个卤素原子取...

【专利技术属性】
技术研发人员：今村圭佑，富田直辉，伊藤吉辉，小野宏司，前崎博信，新居纪之，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP