式（Ⅰ）的化合物及其与酸或配合物形成剂所形成的生理上可接受的盐， ＊＊＊ 其中Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＨＯ；Ｒ↓［１］具有下列含义之一： ａ）一个含有氮原子和必要时作为其它杂原子的氧、氮或硫原子的５或６节杂环； ｂ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基； ｃ）１－１０或２－１０个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，１－４个碳原子的烷氧基，卤素，ＮＨ↓［２］，１－２个碳原子的ＮＨ－烷基，Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基氨基，２－４个碳原子的ＮＮ－酰基，１或２个３－７个碳原子的环烷基，苯氧基，１或２个苯基（其中一或多个苯环或苯氧基本身可由卤素、ＣＦ↓［３］、１－４个碳原子的烷基、１－２个碳原子的烷氧基、１－２个碳原子的ＮＨ－烷基、１－２个碳原子的Ｎ，Ｎ－二烷基、ＮＨ↓［２］、２－３个碳原子的Ｎ－酰基、－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－、烷基磺酰氨基、苯氧基或苄氧基取代一或二次），呋喃基，噻吩基，含氮原子的５或６节杂环，它必要时还可含有一个氧或硫原子作为另一杂原子（其中该环必要时由１－４个碳原子的烷基所取代）； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可相同或不同，表示氢或一个１－４个碳原子的烷基； Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可相同或不同，表示羟基；１－４个碳原子的烷氧基；或１－４个碳原子的烷基硫； Ｒ↓［６］和Ｒ↓［９］可相同和不同，表示氢；羟基；１－４个碳原子的烷氧基；１－４个碳原子的烷基硫； 或者Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］中的２个相邻的取代基一起形成一个－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［１或２］－Ｏ－基团，其它２个取代基如上所定义； 其中除了本文所定义的式Ⅰ中ＸＲ↓［１］为ＳＣＨ↓［３］的化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,5′∶3，4]吡咯并-异喹啉及其在制备药物制剂中的应用的制作方法德国专利申请DE 3500 941.1和DE 3525 048.8已经公开了有强心活性的9-氨基哒嗪并吡咯并异喹啉。由欧洲专利申请252299(A)已知，这些化合物具有保护心脏和神经的作用，并可促进到组织的血液循环和中枢神经系统的组织供氧。本专利技术涉及式I的，5′3，4]吡咯并异喹啉 及其与酸和配合物形成剂生成的生理学上可接受的盐。这些新化合物具有可用于医疗的宝贵性质。它们可用作心脏保护剂、大脑保护剂(尤其是用于治疗患有中风或有中风危险的病人)和用于治疗慢性炎症病变(例如治疗支气管哮喘、关节炎)的药剂。此外，这些化合物还可以用作是有抗增生作用的药剂和治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的药剂。在式I中，X为O、S或NHO；R′具有下列含义之一a)含有一个氮原子和必要时一个氧、氮或硫原子作另一杂原子的5或6节杂环；b)C3-C7环烷基；c)具有1-10或2-10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，该烷基可由下列取代基所取代羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，1或2个3-7个碳原子的环烷基，苯氧基，1或2个苯基(其中一或多个苯环或苯氧基可以由卤素、CF3、1-4个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、 2-3个碳原子的N-酰基、-OCH2O-、烷基磺酰氨基、苯氧基或苄氧基一或二次所取代)，呋喃基，噻吩基，必要时可以含有一个氧或硫原子作另一杂原子的含氮的5或6节杂环(其中该环必要时可由1-4个碳原子的烷基所取代)；R3、R4、R5可以相同或不同，且为氢或1-4个碳原子的烷基；R7和R8可相同或不同，且为羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；R6和R9可相同或不同，且为氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；或者R6、R7、R8和R9中的两个相邻的取代基一起形成-O-(CH2)1或2-O-基团，另两个取代基如上所定义。式I定义的化合物中XR1为SCH3基团的除外。这些化合物作为制备类似化合物的原料已经公开(DE3500941)。特别有价值的是式I中X定义如上的化合物，其中R1含义如下a)含有一个氮原子和必要时作为其它杂原子的氧、氮或硫原子的5或6节杂环；b)C3-C7环烷基；c)1-5或2-5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，该烷基可由下列取代基所取代羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，3-7个碳原子的环烷基，苯基(其中苯环本身可由卤素、1-2个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、2-3个碳原子的N-酰基或(C1或C2)烷基磺酰基所取代一或两次)，呋喃基，噻吩基，一个含氮原子的5或6节杂环，该环必要时以含有作为另一杂原子的一个氧或硫原子(其中该环必要时由1-4个碳原子的烷基所取代)；R3、R4、R5可相同或不同，且为氢或1-4个碳原子的烷基；R7和R8可相同或不同，且表示羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；R6和R9可相同或不同，且表示氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；值得一提的化合物(I)中，R1为1-4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基由3-7个碳原子的环烷基、噻吩基或1或2个未取代的苯基所取代或者由一个取代的苯基(其取代基如权利要求1或2所定义)所取代，尤其是R1为(C1-C4)烷基环已基，优选为-CH2-C6H11，或者R1为(C1-C4)烷基苯基，其中苯基是未取代的或由F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代一或两次。在特别优选的化合物(I)中，R1为以下一个基团 尤其是R1为以下一个基团 另外优选的化合物(I)中，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为1-4个碳原子的烷氧基或R7和R8一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，尤其是R7和R8为甲氧基。在特别优选的化合物(I)中，X为O、S或者NHO，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为1-4个碳原子的烷基氧基，或者R7和R8一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O，R1为 或-(CH2)1或2CH(C6H5)2，式中R13为CF3、C(CH3)3或-OCH2C6H5，Y为1或2，或者它们与酸和配合物形成剂生成的生理学上可以接受的盐，尤其是R1为-(CH2)1、2或3 的基，式中R13和Y定义如上，和/或R7和R8为甲氧基和/或R1含义如下 尤其是R1有以下含义 优选是R1有以下含义 优选为 在比较优选的通式I的化合物中，R1为1-5个碳原子的直链或支链烷基；甲氧基-C1-C4-烷基；环丙基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环己基甲基；苯乙基，该苯环必要时可由甲氧基、CF3或卤素取代一或两次；炔丙基；(呋喃-2-基)甲基；噻吩基甲基；2-羟乙基；(吡啶-4-基)乙基；苄基；3，3-二苯基丙基；(噻吩-3-基)乙基；4-苯基丁基；且R7和R8各自分别地表示氢；甲基；甲氧基；羟基；或甲基硫和R3、R4、R5、R6和R9为氢。式I的化合物是碱，并可用一般方法由无机或有机酸以及成盐剂和配合剂将其转化成任何在生理学上可接受的加成物(盐)。适合用于形成盐的酸例如为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、邻苯二甲酸、肉桂酸、水杨酸、抗坏血酸、甲磺酸等。在优选的式I化合物中，R3、R4、R5、R6和R9为氢，且R7和R8为甲氧基，和/或R1为-(CH2)0-3-A，式中A为环戊基、环己基、苯基、由F、CI、CH3、CF3、OCH3或OC2H5单或双取代的苯基、 或 新的化合物可按本身公知的方法制备。其中X为NHO的式I的新化合物可以通过将通式II的化合物与通式III的化合物反应制得 式II中R3、R4、R5、R6、R7、R8R9，含义同上，H2N-OR1(III)式III中R1如上面所定义的。这里，使通式II的原料化合物溶于一种高沸点惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯苯或六甲基磷酸三酰胺中，并与通式III的胺组分一起在回流条件下加热，直到反应结束。反应时间为1至15小时，与所用原料组分有关。在反应性羟基胺的情况下，也可以用醇类或四氢呋喃作溶剂；在某些条件下，在高压釜中进行反应可能是有利的。若所用羟基胺为液态且沸点相当高，则反应也可以在过量胺但不另加溶剂的条件下进行(例如用邻苄基羟胺时)，必要时在氮气氛下进行。在有些情况下，也可以使用在反应时也起溶剂作用的反应物。式I中X为S或O的产物可以通过使通式IV的化合物与式V的烷基化反应物反应得到 式IV中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9含义同上，且Z为氧或硫，R1-YV式(V)中R1含义同上，Y为阴离子性离去基团如CI、Br、I，甲磺酸基，三氟甲磺酸基，对甲苯磺酸基，对本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔特·洛塞尔，奥托·鲁斯，迪特里希·阿恩特斯，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：
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