具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类如下通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术药物学领域，具体涉及一类具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相关疾病中的用途。
技术介绍
1、PARP的结构亚型和生物活性 PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrasel)、PARP_5b (tankyrase2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了 18种具有潜在PARP活性的结构亚型，其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域:N端的DNA结合域(DBD)，自身修饰域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件(NLS)，通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。2、PARP 与疾病研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括:I)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3)影响复制和分化，参与维持端粒长度。4)调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。3、PARP 抑制剂Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位(NI site)、磷酸结合部位(PH site)和腺苷-核糖结合部位(AD site)。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺钼、卡钼、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4?C8脂族环，取代或未取代的C6?C10芳环，取代或未取代的含有1?3个选自N、O和S原子的4?8元杂环，或者取代或未取代的含有1?3个选自N、O和S原子的5?8元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X为氢、卤素、羟基或者氰基；n为1、2或3；Y为氢，C1?C8烷基，C2?C8链烯基，C2?C8炔基，?C(=O)?R，?C(=O)O?R，?C(=O)NH?R或者?S(=O)2?R；其中，R为氢，取代或未取代的C1?C8烷基，取代或未取代的C2?C8链烯基，取代或未取代的C2?C8炔基，取代或未取代的C3?C8环烃基，取代或未取代的C6?C10芳基，取代或未取代的含有1?3个选自N、O和S原子的4?8元杂环基，或者取代或未取代的含有1?3个选自N、O和S原子的5?8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1?C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。FDA00001962673900011.jpg...

【技术特征摘要】
1.一类如下通式I表示的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物， 2.根据权利要求1所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的4-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氣基； X为氢、卤素、羟基或者氰基； n为1、2或3 ;Y为氢，C1-C6 烷基，C2-C6 链烯基，C2-C6 炔基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C7环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的4-7元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。3.根据权利要求2所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，或者取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X为氢、卤素、羟基或者氰基； η为1、2或3 ;Y为氢，C1-C4 烷基，C2-C4 链烯基，C2-C4 炔基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基； 其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C4烷基和未取代或卤素取代的苯基。4.根据权利要求3所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X为氢或者卤素； η为I或2 ;Y为氢，C1-C4 烷基，-`C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代基团、未取代或卤素取代的C1-C2烷基和未取代或卤素取代的苯基。5.根据权利要求1所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，通式I表示的化合物为以下通式II表示的化合物， 6.根据权利要求5所述的具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， X为氢、卤素、羟基或者氰基； η为1、2或3 ;Y为氢，C1-C6 烷基，C2-C6 链烯基，C2-C6 炔...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，缪泽鸿，叶娜，宦霞娟，宋子兰，陈川惠子，陈奕，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：