嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有式（Ⅰ），（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。该化合物可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR?L858R/T790M以及EGFR?E745?A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞,该类化合物的IC50要高10倍，100倍甚至1000倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI耐药的并具有选择性的蛋白激酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用
本专利技术属于化学医药领域，具体地涉及一种嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用。
技术介绍
无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤(癌症)、心血管疾病以及糖尿病等为代表的慢性病(或者说非传染性疾病)，却正在成为更主要的长期威胁。2008年5月19日，世界卫生组织在其最新公布的报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的“杀手”。其中，癌症位列首位。2004年，全球有740万人死于癌症，其中，中国的情况则更为严峻。2008年4月底公布的第三次全国死因回顾调查表明，中国城乡居民的癌症死亡率在过去30年中增长了八成以上；其中每四到五个死亡的中国人中就有一个人死于癌症。中国每年死于癌症的总人口，接近200万人。近年来，各种各样的治疗途径以及药物的发现虽对癌症患者带来的希望，但是常规治疗的弊端，副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子分型基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ），（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：其中n=1～3R1任选自：1）H；2）C1～C5烷基；3）C3～C6环烷基；4）C1～C5含氟烷基；5）(CH2)nX，n=0～6,X为羟基，氨基，C1～C6含杂原子烷基，C3～C7杂环基；A1,A2,A3,A4,A5任选自：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C1～C6含氟烷基，C1～C6含杂原子烷基，C1～C7杂环基以及上述烷基形成的酯，酰胺，砜，亚砜，脲；R2任选自：1）H；2）C1～C5烷基；3）C3～C6环烷基；4）C1～C5含氟烷基；5）芳基；...

【技术特征摘要】
1.具有式(I )，( II)或(III)结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子: 2.根据权利要求1所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其具有式IV，V，VI结构: 3.根据权利要求2所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式VII，VDI，IX结构: 4.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，其中A1, A2, A4, A5选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基；Α3选自N，N- 二甲基氨基乙氧基，N，N- 二甲基氨基丙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2- (N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，2-四氢吡咯基乙氧基相关杂环烷氧基，N-甲基哌嗪基，吗啡啉基，硫啡啉，哌啶，四氢吡咯，3-Ν, N- 二甲基四氢吡咯，4-Ν，N- 二甲基哌啶，4-乙酰基哌嗪，1-甲基_4_(哌嗪-4-取代)哌啶，4- (4-甲基哌嗪-1-取代)甲基，1-甲基哌啶-4-氨基，4-哌嗪-2-酮。5.根据权利要求4所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，其中R6, R7, R8, R9选自H、氟；R13，R14为氢。6.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自:N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4- (4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4- (4- (二甲氨基)-1_哌嗪)-2甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺 N- (3- (2- ((2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4-硫啡啉苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (1-吡咯基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[I, 2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (1-哌啶基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[I, 2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-5-氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；(R)-N- (3- (2- ((4- (3- (二甲氨基)-1-吡咯烷基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； (S)-N- (3- (2- ((4·- (3- (二甲氨基)-1_吡咯烷基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-(4-甲基-1-哌嗪基)_1_哌啶基)苯基)氨基)_5_氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((4- (2- (二甲氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (2-吗啡啉乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5_d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4-氟苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5_d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4-吗啡啉基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (5-氧代-2- ((4-硫啡啉基苯基)氨基)-7，8_ 二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，徐田锋，常少华，张连文，罗金凤，徐石林，肖宜平，涂正超，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：