一种五环三萜类化合物的应用和药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种五环三萜类化合物的应用和药物组合物。本发明专利技术公开了如式A或式B所述的五环三萜类化合物、其立体异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在制备治疗由细胞凋亡受损导致的疾病尤其是癌症的药物以及BCL-XL抑制剂中的应用；所述的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自于羟基、氢、卤素、COR13、COOR14、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基中的一种，所述的R6、R12、R13和R14各自独立地选自于氢或C1～C5的烷基。本发明专利技术的五环三萜类化合物对BCL-XL与促凋亡蛋白的结合有更高的抑制活性，对上述药物的设计与研发也有指导意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种五环三萜类化合物的应用和药物组合物。
技术介绍
BCL-XL蛋白是BCL-2(B细胞淋巴瘤/白血病-2)家族的蛋白。BCL-2基因是于1984年在滤泡性非霍奇金B细胞淋巴瘤中首先发现的。BCL-2家族蛋白在细胞凋亡的线粒体途径中起重要调控作用，按照结构和功能可分为三个家族：BCL-2家族，BAX家族和BH3-only家族。其中，BCL-2家族中的蛋白(BCL-2，BCL-XL，MCL-1，BCL-W等)起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起促细胞凋亡的作用。从结构上来说，这三个家族的蛋白都至少含有一个BCL-2同源(BCL-2homology，BH)结构域，其中前两个家族拥有BH1，BH2和BH3三个序列相似区域，而BH3-only家族只具有BH3序列保守区域。BCL-XL蛋白含有241个氨基酸，其分子由数条α螺旋组成，中央的两条疏水α螺旋被周边的双亲性α螺旋所包围，在其α1和α2螺旋之间是一个由60个氨基酸组成的可变环状区域。BCL-XL蛋白在一些肿瘤细胞中过表达，并且被证明与肿瘤细胞的抗药性有关。经活化的BAX、BAK等促凋亡蛋白可以结合在线粒体膜上并发生聚合，引起线粒体外膜通透性增加，使得细胞色素C等凋亡因子从线粒体中释放出来从而最终导致凋亡的发生。BCL-XL蛋白则能够与BAX和BAK的BH3结构域相结合，使其不能发挥作用。而一些BH3-only家族成员又能够与BCL-XL相结合，抑制其抗凋亡作用。因此开发能够模拟BH3-only蛋白的小分子将能够恢复肿瘤细胞对于凋亡的响应，从而达到治疗癌症的目的。目前，BCL-XL蛋白的抑制剂主要有两类，一类是反义寡核苷酸，BCL-XL的反义寡核苷酸能够降低前列腺癌和膀胱癌中BCL-XL蛋白的表达水平，并增强肿瘤细胞对化疗的敏感性；一类是小分子，这些小分子能够模拟BH3-only蛋白的作用，与BCL-XL蛋白疏水性的BH3结合口袋结合后通过竞争作用阻碍BCL-XL与BAX、BAK等促凋亡蛋白的结合，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。目前已进入临床研究中的BCL-XL蛋白的小分子抑制剂有Apogossypol、AntimycinA、BH3Is、Gossypol(AT-101)、ABT-737(ABT-263)和GX15-070等。临床研究的结果表明，虽然这些抑制剂在各种癌症的治疗中具有一定的药效，但是仍存在一些问题，例如AT-101在前列腺癌和肺癌的治疗中存在药效不足的问题，并且对血液系统有毒性；ABT-737水溶性差，口服生物利用度差，阻碍其发展成治疗药物；ABT-263在恶性血液病的治疗中会引发短暂的血小板减少症(参见Souers,A.J.；NatMed2013,19,202.)。因此，发展新的BCL-XL小分子抑制剂受到学术界和制药界的广泛关注。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的已用于肿瘤治疗的BCL-XL的抑制剂药效不足、毒副作用大、生物利用度差等缺陷，而提供了一类可用于制备BCL-XL抑制剂的五环三萜类化合物，本专利技术的五环三萜类化合物还可用于制备治疗由细胞凋亡受损导致的疾病尤其是癌症的药物。本专利技术的五环三萜类化合物能够有效抑制BCL-XL与促凋亡蛋白的结合，其最小抑制浓度为微摩尔级，对由细胞凋亡受损导致的疾病尤其是癌症表现出很好的疗效。本专利技术采用下述技术方案来解决上述技术问题：本专利技术提供了一种如式A或式B所示的五环三萜类化合物、其立体异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在制备治疗由细胞凋亡受损导致的疾病尤其是癌症的药物中的应用；其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自于羟基、氢、卤素、COR13、COOR14、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基中的一种，所述的R6、R12、R13和R14各自独立地选自于氢或C1～C5的烷基；较佳地，所述的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自于羟基、氢、醛基和C1～C4的烷基中的一种；较佳地，所述的C1～C5的烷基中，所述的“C1～C5”为“C1～C3”；更佳地，所述的“C1～C5”为“C1～C2”。较佳地，所述的C1～C5的烷基为甲基或乙基。较佳地，所述的卤素为氟、氯、溴和碘中的一种；更佳地，所述的卤素为氟。较佳地，所述的C1～C4的烷氧基中，所述的“C1～C4”为“C1～C3”；更佳地，所述的“C1～C4”为“C1～C2”。较佳地，所述的C1～C4的烷氧基中，所述的“C1～C4”为“C1～C3”；更佳地，所述的“C1～C4”为“C1～C2”。较佳地，所述的C1～C4的烷基为甲氧基或乙氧基。较佳地，所述的C1～C4的烷基中，所述的“C1～C4”为“C1～C3”；更佳地，所述的“C1～C4”为“C1～C2”。较佳地，所述的C1～C4的烷基为甲基或乙基。较佳地，所述的如式A或式B所示的五环三萜类化合物含有1～4个羟基取代基；更佳地为1～3个。较佳地，所述的如式A或式B所示的五环三萜类化合物含有1个醛基；更佳地，所述的R1和/或R7为醛基。较佳地，所述的如式A或式B所示的五环三萜类化合物中，当所述的羟基取代基个数≥2时，至少有两个羟基位于所述的如式A或式B所示的五环三萜类化合物的环上相邻的两个碳原子上。本专利技术中，更佳地，所述的五环三萜类化合物为如下任一结构式所示的化合物：其中，化合物C为去甲泽拉木醛，化合物D为雷公藤红素。本专利技术中，所述的疾病包括本领域通过抑制BCL-XL来治疗的疾病，本专利技术优选癌症和由细胞凋亡受损导致的其它疾病(参见Johnstone,R.W.；Cell2002,108(2),153-64.和Shangary,S.；Leukemia2003,17(8),1470-81.)。其中，所述的癌症可为膀胱癌(包括加速和转移性膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、食管癌、胃癌、胆囊癌、子宫颈癌、甲状腺癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、Burkett淋巴瘤、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、髓样白血病、前髓细胞性白血病、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式A或式B所示的五环三萜类化合物、其立体异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在制备治疗由细胞凋亡受损导致的疾病的药物中的应用；其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自于羟基、氢、卤素、COR13、COOR14、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基中的一种，所述的R6、R12、R13和R14各自独立地选自于氢或C1～C5的烷基。

【技术特征摘要】
1.一种如式A或式B所示的五环三萜类化合物、其立体异构体、互变异构体、其药学上可
接受的盐、溶剂化物或多晶型物在制备治疗由细胞凋亡受损导致的疾病的药物中的应用；
其中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自于羟基、氢、卤素、COR13、
COOR14、C1～C4的烷氧基和C1～C4的烷基中的一种，所述的R6、R12、R13和R14各自独立地选自于
氢或C1～C5的烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴和碘中的一种；
和/或，所述的C1～C4的烷氧基中，所述的“C1～C4”为“C1～C3”；较佳地，所述的“C1～C4”
为“C1～C2”；
和/或，所述的C1～C4的烷基中，所述的“C1～C4”为“C1～C3”；较佳地，所述的“C1～C4”为
“C1～C2”；
和/或，所述的C1～C5的烷基中，所述的“C1～C5”为“C1～C3”；较佳地，所述的“C1～C5”为
“C1～C2”。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的如式A或式B所示的五环三萜类化合物
含有1个醛基；较佳地，所述的R1和/或R7为醛基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
和/或，所述的C1～C4的烷基为甲基或乙基；
和/或，所述的C1～C5的烷基为甲基或乙基。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的如式A或式B所示的五环三萜类化合物
含有1～4个羟基取代基；较佳地为1～3个。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的如式A或式B所示的五环三萜类...

【专利技术属性】
技术研发人员：康经武，徐美，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31