TRPV1拮抗剂制造技术

本文公开了式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或其组合形式，其中说明书定义了X1、X2、X3、X4、J、K、L、X5、X6、Rb、G2和m。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗病症和障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TRPV1拮抗剂相关申请信息 本申请要求2011年3月25日申请的美国专利申请N0.61/467，533的优先权，本文以引证的方式结合其内容。
本文描述了用于治疗疼痛、咳嗽、膀胱机能过度、尿失禁或由TRPVl通道调节的病症和障碍的脲。还包括含有所述化合物的药物组合物和治疗疼痛、咳嗽、膀胱机能过度、尿失禁或由TRPVl通道调节的病症和障碍的方法。专利技术背景 损伤感受器是可以被各种有害刺激物激活的主要感官传入(C和Αδ纤维)神经元，有害刺激物包括化学、机械、热和质子(pΗ〈6)形式。亲脂性的香兰素(vanilloid)(辣椒素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为瞬时受体电位香兰素-1 (TRPVl))来激活主要感觉纤维。TRPVl亦称为香兰素受体-1(VR1，辣椒素受体一 1)。皮内给予辣椒素的特点在于:最初有灼烧或热的感觉，而后是持久镇痛期。人们认为，TRPVl受体活化的止痛组分是由辣椒素引起的主要感觉传入端的去敏作用所介导的。由此，辣椒素的长效抗感受损伤效果使得辣椒素类似物临床上用作止痛药。进一步的，辣椒平(capsaz印ine)(辣椒素受体拮抗剂)在动物模型中可以减本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式其中X1、X2、X3和X4中的一个是C，其它的是C(Ra)或N，条件是，X1、X2、X3和X4中的至多两个是N；其中每个Ra相同或不同，并且独立地是氢，?CN，NO2，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；J是C(R1JR2J)，CR3J，N，NR4J，S，S(O)，S(O)2或O；K是C(R1kR2k)，C(O)，CR3k，N，NR4k，S，S(O)，S(O)2或O；L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)，C(R1LR2L)，NR3L，C(R4LR5L)?O，C(R4LR5L)?NR6L，C(R4LR5L)?S，C(O)N...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.25 US 61/4675331.式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式 2.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X1J2'X3和X4中的一个是C，其它的是C(Ra);和 每个Ra相同或不同，并且各自独立地是氢或卤素。3.权利要求2的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6);和G2是任选取代的芳基。4.权利要求1的式(1-1)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式 5.权利要求4的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中X^X2和 X3 是 C (Ra)。6.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 CR3j ；K 是 N 或 CR3k ； L是NR% ;和 Smmrrrrmaata..,卜-乂 ^ Q7.权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 K是N ;和 X5-X6 是 CR3aR3b, C (R3R4) C (R5R6)或 C (R9Rici) C (R11R12) C (R13R14)。8.权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 K是N; X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6);和 G2是芳基、杂芳基或环烷基，其中每个任选被取代。9.权利要求8的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 G2是任选取代的苯基。10.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 C(RuR2t)；K 是 C(RlkR2k)；L 是 C(R11R2L);和— — — —.? I I I ' 1..ο11.权利要求10的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 R1J> R2j> Rlk、Ril和Ra各自独立地是氢或烷基；和R2k 是 OH。12.权利要求11的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X5-X6 是 CR3aR3b, C (R3R4) C (R5R6)或 C (R9Rici) C (R11R12) C (R13R14)。13.权利要求11的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6);和 G2是任选取代的芳基。14.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中J 是 C(RuR2t)；K 是 C(RlkR2k)； L 是 C(O)NR6S 和 -—— 是单键。15.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 CR3j ； K 是 CR3k ；L 是 C(0)NR6L.;和 ------ -B.-J\l 碰/j— /VXο16.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J是O ;K 是 C(RlkR2k)；L 是 C(0)NR6L.;和-----Θ- -- 键17.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 CR3j ； K 是 CR3k ；L 是 N=CR7L ;和 ----- , B.n/ \j /j— /VXο18.权利要求1的式(1-1ii)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式 19.权利要求18的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 x\ X3 和 X4 是 C (Ra)。20.权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 C(RuR2t)；K 是 C(RlkR2k)；L 是 C(0)NR6L.;和 ^? I ? 獅/J-* ' 1..TJNtt^ ο21.权利要求20的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6)。22.权利要求21的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 G2是任选取代的芳基。23.权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 C(RuR2t), K 是 NR'L 是 C (O) NR6S 和----- 是单键。24.权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J是O ;K 是 C(RlkR2k)； L 是 C (R4lR5l) -NR6l ;和 ——- 是单键。25.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，该化合物选自 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IR, 3S) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(lR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IS, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IS, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IS, 3S) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(IS, 3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S，3S)_3_苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IR, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IR, 3R) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(IR，3R)_3_苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IS, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IS, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IS, 3R) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(lS，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S，3R)_3_苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-[3-(4-叔丁基苯基)环己基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环己基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环己基]脲； 1-[3-(4-叔丁基苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[顺式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[反式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-[(35)-3-(4-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-{(35)-3-[4-(甲基硫基)苯基]环戊基}脲； 1-{(3S)-3-[4-( 二甲基氨基)苯基]环戊基}-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲； 1-((1S, 3R)-3-环己基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-((1S，3R)-3-苯基环戊基)脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-((IR，3S)-3-苯基环戊基)脲； 1-[ (IS, 2S, 3R, 4S) -2，3- 二羟基-4-苯基环戊基]-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1-[ (IS, 2R, 3S, 4S) -2，3- 二羟基-4-苯基环戊基]-3- (1H-吲唑-4-基)脲； l-[(lR，2R，4S，5R)-6，6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，21?，45，55)-4-苯基二环[3.1.0]己 _2_ 基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(反式-3-苯基环丁基)脲； 1-[(反式)-3-羟基-3-苯基环戊基]-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氢-1H-茚_4_基]-3-(反式-3-苯基环丁基)脲； 1-[ (2R) -2-羟基-2，3- 二氢-1H-茚_4_基]-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲； 1-[(1R, 3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；1-[(1S, 3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，4S)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲； 1-[(1S, 3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(IR，3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1_(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3S)-3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3S) -3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3S) -3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3S)-3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-[(IR，3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1_(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3R)-3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3R) -3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3R)-3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3R) -3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1_[ (IR, 3R) -3-(3-氣苯基)环戍基]-3-[ (2S) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~...

【专利技术属性】
技术研发人员：A戈姆特斯延，JF达宁，GA格菲塞尔，MR科特，CH李，HA麦唐纳，PS普特法肯，EA富伊格特，P克姆，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：
国别省市：