提供了白介素－１（ＩＬ－１）拮抗剂制剂，包括预冻干制剂、复原冻干制剂和稳定的液体制剂。优选地，所述ＩＬ－１拮抗剂是由２种融合蛋白的二聚体组成的ＩＬ－１捕获剂，所述融合蛋白具有选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４和２６的氨基酸序列。最优选地，融合蛋白具有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０的序列。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术旨在包含能够抑制白介素-1(IL-1)的试剂的药物制剂，以及制造和使用此类制剂的方法。相关领域的陈述能够阻断或抑制IL-1的生物学作用的白介素-1(IL-1)拮抗剂已得到描述。2003年7月31日公开的美国专利公开号2003/0143697中描述了IL-1拮抗剂的实例——IL-1捕获剂。IL-1捕获剂是包括两种IL-1受体组分和多聚化组分的IL-1特异性融合蛋白。冻干法(在受控的条件下冷冻干燥)通常用于蛋白质的长期储存。冻干的蛋白质基本上耐降解、聚集、氧化以及冷冻干燥状态时的其他变性过程(参见，例如U.S.6,436,897)。专利技术简述本文提供了白介素-1(IL-1)拮抗剂的稳定制剂。本专利技术的药物学上可接受的制剂包含IL-1捕获剂以及药物学上可接受的载体。在具体实施方案中，提供了液体和冷冻干燥的、或冻干的制剂。在第一个实例方面，本专利技术的特征在于白介素-1(IL-1)拮抗剂的预冻干制剂，其包含能够结合并抑制IL-1的生物学作用的IL-1蛋白拮抗剂、缓冲剂、有机共溶剂或填充剂、和一种或多种冻干保护剂(lyoprotectant)。在一个具体实施方案中，IL-1拮抗剂是能够结合IL-1的融合蛋白，缓冲剂是组氨酸，有机共溶剂或填充剂是PEG，和冻干保护剂是甘氨酸、精氨酸和蔗糖中的至少一种。在一个实施方案中，本专利技术的预冻干制剂不包含防腐剂。在本专利技术预冻干制剂的一个实施方案中，该制剂包含5-100mM组氨酸、0.5-3.0％PEG、0.25-3.0％甘氨酸、5-50mM精氨酸、0.5-30.0％蔗糖和5-50mg/ml IL-1拮抗剂，pH为约6.5。在一个实施方案中，所述预冻干制剂可以进一步包含高达5mM的柠檬酸盐和/或0.003-0.005％聚山梨醇酯。在此，聚山梨醇酯可以是例如聚山醇酯20或80。在一个更具体的实施方案中，IL-1拮抗剂的预冻干制剂包含约20mM组氨酸、约1.5％PEG3350、约0.5％甘氨酸、约25mM精氨酸、约1.0％蔗糖和约40mg/ml IL-1捕获剂，pH为约6.5。在一个具体实施方案中，IL-1拮抗剂是如SEQ ID NO2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26中所示的IL-1捕获剂融合蛋白。更优选地，IL-1捕获剂是SEQ ID NO10中所示的捕获剂。在一个优选实施方案中，预冻干IL-1拮抗剂制剂基本上由约20mM组氨酸、约1.5％PEG3350、约0.5％甘氨酸、约25mM精氨酸、约1.0％蔗糖和约40mg/ml具有SEQ ID NO10的序列的IL-1融合蛋白组成，pH为约6.5。可以存在柠檬酸盐(小于或等于约0.15mM)和聚山梨醇酯(小于或等于约0.005％)。在第二个方面，本专利技术的特征在于预冻干IL-1拮抗剂制剂，所述制剂基本上由约20mM组氨酸、约1.5％PEG3350、约0.5％甘氨酸、约25mM精氨酸、约1.0％蔗糖和约40mg/ml具有SEQ ID NO10的序列的IL-1融合蛋白组成，pH为约6.5，其中预冻干制剂不包含防腐剂、磷酸盐缓冲液、超过痕量的NaCl、和/或超过1.5％的蔗糖。可以存在小于约0.15mM的量的柠檬酸盐，和还可以存在高达约0.005-0.01％的聚山梨醇酯20。在第三个方面，本专利技术的特征在于生产IL-1拮抗剂的冻干制剂的方法，所述方法包括对本专利技术的预冻干IL-1拮抗剂制剂实施冻干以产生冻干的IL-1拮抗剂制剂。冻干的制剂可以通过本领域已知用于冻干液体的任何方法来冻干。在第四个相关方面，本专利技术的特征在于生产IL-1拮抗剂的复原的(reconstituted)冻干制剂的方法，其包括将本专利技术的冻干制剂复原为复原制剂。在一个实施方案中，复原制剂是预冻干制剂浓度的两倍，例如，本专利技术方法包括(a)产生IL-1拮抗剂的预冻干制剂，所述制剂由约20mM组氨酸、约1.5％PEG3350、约0.5％甘氨酸、约25mM精氨酸、约1.0％蔗糖和约40mg/ml IL-1蛋白拮抗剂组成，pH为约6.5；(b)对步骤(a)的预冻干制剂实施冻干；以及(c)将步骤(b)的冻干制剂复原为由约40mM组氨酸、约3％PEG3350、约1％甘氨酸、约50mM精氨酸、约2.0％蔗糖和约80mg/ml IL-1蛋白拮抗剂组成的组合物，其中复原制剂可以进一步包含约0.2mM柠檬酸盐和/或约0.008％聚山梨醇酯20。在一个具体实施方案中，IL-1拮抗剂是如SEQ INO2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26中所示的IL-1捕获剂融合蛋白。更优选地，IL-1捕获剂是SEQ ID NO10中所示的捕获剂。在另外实施方案中，复原制剂是预冻干制剂浓度的3倍，例如，将20mg IL-1拮抗剂蛋白质/ml预冻干制剂复原为60mg IL-1拮抗剂蛋白质/ml的最终制剂。一般地，冻干制剂用适合于注射的无菌水复原。在一个实施方案中，复原液可以是抑菌水。在生产复原的冻干制剂的方法的具体实施方案中，预冻干溶液以40mg IL-1拮抗剂蛋白质/ml预冻干制剂溶液存在于管形瓶中，它被冻干并复原为80mg/ml溶液。在另一实施方案中，20mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为40mg/ml溶液。在另一实施方案中，25mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为50mg/ml溶液。在另一实施方案中，12.5mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为25mg/ml溶液。在另一实施方案中，12.5mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为50mg/ml溶液。在另一实施方案中，25mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为75mg/ml溶液。在另一实施方案中，40mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为120mg/ml溶液。在另一实施方案中，40mg/ml预冻干溶液被冻干并复原为20mg/ml溶液。优选地，复原的冻干制剂不包含防腐剂。在另一实施方案中，复原制剂包括高达30％的蔗糖以及一种或多种防腐剂。在第五个方面，本专利技术的特征在于IL-1拮抗剂的稳定液体制剂，所述液体制剂包含能够结合并抑制IL-1的生物学作用的IL-1拮抗剂蛋白质、缓冲剂、有机共溶剂以及一种或多种热稳定剂。在一个具体实施方案中，IL-1拮抗剂是如SEQ ID NO2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26中所示的IL-1捕获剂融合蛋白。更优选地，IL-1捕获剂是SEQ ID NO10中所示的捕获剂。在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸盐缓冲液。在一个实施方案中，有机共溶剂是PEG，优选PEG3350。在一个实施方案中，热稳定剂是NaCl和/或蔗糖。更优选地，热稳定剂是NaCl和蔗糖。在一个具体实施方案中，IL-1拮抗剂的稳定液体制剂包含5-100mM磷酸盐缓冲液、0.5-3.0％PEG、25-150mM NaCl、5-30％蔗糖、10-500mg/ml IL-1捕获剂蛋白质，pH为约6-6.5。在一个更具体的实施方案中，IL-1拮抗剂的稳定液体制剂包含10mM磷酸盐缓冲液、3％PEG3350、50mM NaCl、5-20％蔗糖、12.5-50mg/ml IL-1捕获剂蛋白质，pH为约6-6.5。另外，可以存在低或痕量的柠檬酸盐缓冲液或聚山梨醇酯。在50mg/ml IL-1捕本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种适合于冻干的制剂，其包含５－１００ｍＭ组氨酸、０．５－３．０％ＰＥＧ、０．２５－３％甘氨酸、５－５０ｍＭ精氨酸、０．５－３０％蔗糖和５－５０ｍｇ／ｍｌＩＬ－１蛋白拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D迪克斯，K鲍尔斯，G齐曼拉尔，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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