人IL-23抗原结合蛋白制造技术

本发明专利技术提供与人IL-23蛋白结合的抗原结合蛋白。亦提供编码所述抗原结合蛋白的核酸、编码所述抗原结合蛋白的载体和细胞以及IL-23抗原结合蛋白用于诊断和治疗目的的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】人IL-23抗原结合蛋白 本申请为分案申请，原申请的申请日为2010年10月26日，申请号为 201080059062. X(PCT/US2010/054148)，专利技术名称为"人 IL-23 抗原结合蛋白"。 相关申请的交叉引用 本申请依据35 U.S.C. 119(e)，要求保护于2009年10月26日提交的美国专利申请号 61/254, 982和于2010年9月9日提交的美国专利申请号61/381，287的权益，所述申请通 过引用并入本文中。 背景 白介素23 (IL-23)这种异二聚体细胞因子是促炎细胞因子的有效诱导物。IL-23与异 二聚体细胞因子白介素12 (IL-12)有关，二者都共有共同的p40亚基。在IL-23中，独特 的pl9亚基与p40亚基共价结合。在IL-12中，独特的亚基为p35 (Oppmann等，Immunity, 2000，13: 713-715)。IL-23异二聚体蛋白为分泌性的。象IL-12-样，IL-23由抗原呈递 细胞（例如树突细胞和巨噬细胞）因响应激活刺激例如CD40连接、Toll样受体激动剂和 病原体而表达。IL-23结合异二聚体受体，所述受体包含IL-12RM亚基（其与IL-12受 体共有）和独特的受体亚基IL-23R。IL-12受体由IL-12R0 1和IL-12R0 2组成。IL-23 结合其异二聚体受体，并通过JAK2和Tyk2传导信号以激活STAT1、3、4和5 (Parham等，J. Immunol. 2002，168:5699-708)。所述受体亚基主要在激活的或记忆T细胞和自然杀伤细 胞上共表达，在树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、角质形成细胞和滑膜成纤维细 胞上亦以较低水平表达。IL-23和IL-12对不同的T细胞亚群起作用，在体内起基本上不同 的作用。 IL-23对激活的和记忆T细胞起作用，并促进T细胞亚群Thl7的存活和扩增。Thl7 细胞产生包括11-6、几-17、了即€1、几-22和61^5?在内的促炎细胞因子。几-23亦对自然 杀伤细胞、树突细胞和巨噬细胞起作用，以诱导促炎细胞因子表达。不象IL-23, IL-12诱导 幼稚⑶4+ T细胞分化为成熟的产IFNy效应细胞Thl，并通过刺激IFNy生产诱导NK和细 胞毒性T细胞的功能。先前认为在很多自身免疫性疾病中由IL-12驱动的Thl细胞为病原 性T细胞亚群，然而，最近在炎性肠病、银肩病、炎性关节炎和多发性硬化症模型中的动物 研宄（其中评估了 IL-12与IL-23相比的单独贡献），坚定地确定在自身免疫/炎性疾病 中是 IL-23 而不是 IL-12 为关键驱动者（Ahern 等，Immun. Rev. 2008 226:147-159 ;Cua 等，Nature 2003 421:744-748 ;Yago 等，Arthritis Res and Ther. 2007 9(5): R96)。认 为IL-12在针对很多细胞内病原体和病毒的保护性先天免疫应答和适应性免疫应答发展 中及在肿瘤免疫监视中起关键作用。参见Kastelein等，Annual Review of Immunology, 2007，25: 221-42 ;Liu，等，Rheumatology, 2007，46(8): 1266-73 ;Bowman 等，Current Opinion Infectious Diseases, 2006 19:245-52 ;Fieschi 和 Casanova, Eur. J. Immunol. 2003 33:1461-4 ;Meeran 等，Mol. Cancer Ther. 2006 5: 825-32 ;Langowski 等，Nature 2006 442: 461-5。因此，与IL-12及IL-23双重抑制相比，IL-23特异性抑制 (宽免IL-12或共享的p40亚基）应该具有潜在更优越的安全特性。 因此，抑制人IL-23而宽免IL-12的IL-23特异性拮抗剂（例如至少结合IL-23的 独特的P19亚基或结合IL-23的pl9和p40亚基二者的抗体）的使用，应该提供等于或大 于IL-12拮抗剂或p40拮抗剂的效力而无与抑制IL-12关联的可能风险。业已阐述了选择 用于抑制重组IL-23的鼠、人源化和噬菌体展示抗体；参见例如美国专利7, 491，391、WIPO 简述 提供结合IL-23尤其是天然人IL-23的抗原结合蛋白。人IL-23抗原结合蛋白可降低、 抑制、干扰和/或调节至少一种与IL-23相关的生物反应，如此，用于改善IL-23相关疾病 或病症的影响。可例如将IL-23抗原结合蛋白用于降低、抑制、干扰和/或调节IL-23信号 传导、IL-23对Thl7细胞的激活、IL-23对NK细胞的激活或诱导促炎细胞因子产生。 亦提供包括细胞系在内的表达系统用于生产IL-23抗原结合蛋白，并提供诊断和 治疗与人IL-23相关疾病的方法。 提供的结合IL-23的一些抗原结合蛋白包含至少一个重链可变区并包含至少一 个轻链可变区，所述重链可变区包含选自以下的⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3 :与表3中所示的 CDRH1相差不超过1个氨基酸取代、插入或缺失的CDRH1 ;与表3中所示的CDRH2相差不超 过3个、2个或1个氨基酸取代、插入和/或缺失的CDRH2 ;与表3中所示的CDRH3相差不超 过3个、2个或1个氨基酸取代、插入和/或缺失的⑶RH3 ;所述至少一个轻链可变区包含选 自以下的⑶RL1、⑶RL2和⑶RL3 :与表3中所示的⑶RL1相差不超过3个、2个或1个氨基 酸取代、插入和/或缺失的CDRL1;与表3中所示的CDRL2相差不超过1个氨基酸取代、插入 或缺失的CDRL2 ;与表3中所示的CDRL3相差不超过1个氨基酸取代、插入或缺失的CDRL3。 在一个实施方案中，提供分离的抗原结合蛋白，其包含：选自SEQ ID N0: 91、94、97、100和 103 的 CDRH1;选自 SEQ ID NO: 92、95、98、101、104、107和110的〇)冊2;选自5￡0 10勵： 93、96、99、102和105的〇)冊3;选自5￡010勵：62、65、68、71和74的〇)虬1 ;选自5￡010 N0: 63、66、69、72、75和78的〇)虬2;和选自5￡010勵：64、67、70和73的〇)虬3。在另一 实施方案中，提供分离的抗原结合蛋白，其包含：选自SEQ ID N0: 91、106、109、112和115 的 CDRH1;选自 SEQ ID N0: 113、116、118、120、121和122的〇)冊2;选自5￡0 10勵：108、 111、114、117 和 119 的 CDRH3;选自 SEQ ID NO: 77、80、83、85、86、87、88、89和90的〇)虬1; 为 SEQ ID NO: 81 的 CDRL2;和选自 SEQ ID NO: 76、79、82 和 84 的 CDRL3。在另一实施方 案中，提供包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的分离的抗原结合蛋白。在又 一实施方案中，提供如上所述的分离的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合IL‑23的分离的抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，所述重链可变区包含选自以下的CDRH1、CDRH2和CDRH3：a)与表3中所示的CDRH1相差不超过1个氨基酸取代、插入或缺失的CDRH1；b)与表3中所示的CDRH2相差不超过3个氨基酸取代、插入和/或缺失的CDRH2；c)与表3中所示的CDRH3相差不超过3个氨基酸取代、插入和/或缺失的CDRH3；所述轻链可变区包含选自以下的CDRL1、CDRL2和CDRL3：d)与表3中所示的CDRL1相差不超过3个氨基酸取代、插入和/或缺失的CDRL1；e)与表3中所示的CDRL2相差不超过1个氨基酸取代、插入或缺失的CDRL2；f)与表3中所示的CDRL3相差不超过1个氨基酸取代、插入或缺失的CDRL3。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JE托恩，JD郑，JC奥奈尔，张宇，孙雨，H塞尔恩，DE皮珀，RR克彻姆，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US