本发明专利技术描述了抗TWEAK抗体。
【技术实现步骤摘要】
结合TWEAK的抗体本申请是中国申请200680027581.1的分案申请，该母案于2006年5月25日以国际申请号PCT/US2006/019706提交，于2008年I月28日进入中国国家阶段，本分案采用了与该母案一致的专利技术名称。交叉引用的相关申请本申请要求2005年5月27日提交的美国申请60/685，149的优先权，该申请全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
与肿瘤坏死因子(TNF)-相关的细胞因子都归属于同一个蛋白质超家族，它们具有很多功能，包括涉及免疫调节和凋亡调节的那些功能。TWEAK (TNF-样的诱导凋亡的弱诱导物)是此超家族中的一员。专利技术概述抗TWEAK抗体可用来治疗多种疾病如炎性疾病，神经性疾病或其它本文所述的疾病。当用于治疗人类受试者时，所述抗体优选是人的(HUMAN)、人源化的或是有效人化的(EFFECTIVELY HUMAN)抗体。—方面，本专利技术公开了包含第一和第二种免疫球蛋白可变区序列、并结合TWEAK(例如人TWEAK)的蛋白 质。所述蛋白质能以，比如，Kd低于10_7M，如10_8，10_9，10_1(1，10_nM或更好的亲和力结合TWEAK。所述蛋白质在本文中也称为“抗TWEAK抗体”。所述第一和第二种免疫球蛋白可变区序列可包括免疫球蛋白可变区中至少足以形成结合TWEAK的抗原结合位点的部分。通常，第一和第二种免疫球蛋白可变区序列分别对应于免疫球蛋白重链和轻链(如成对的或者另外匹配的重链和轻链)的可变区序列。所述抗体能结合TWEAK上包括由P2D10识别的表位中的至少一个、两个、三个或四个氨基酸残基的表位，能结合P2D10识别的TWEAK的肽(例如长度不足25、20或15个氨基酸的肽)或能结合P2D10所识别的TWEAK的区域。例如，所述抗体特异性结合TWEAK (尤其人TWEAK，例如TWEAK的可溶性区域)的表位，例如线性或构象性表位。所述抗体可与P2D10竞争结合TWEAK，例如人TWEAK。所述抗体可竞争性抑制P2D10结合TWEAK，如人TWEAK。一个实施方案中，所述抗体可结合与P2D10的表位重叠的表位，如与P2D10表位有至少一个、两个、三个或四个氨基酸相同，或通过结合而在空间上(sterically)阻碍TWEAK与P2DIO相互作用的表位。例如，抗TWEAK抗体能结合TWEAK并调控(例如抑制)TWEAK和TWEAK受体如Fnl4(如人Fnl4)之间的相互作用(如结合)。所述抗体也可降低TWEAK受体的信号传导活性。所述抗体可靶向TWEAK、隔离(sequester)TWEAK、和/或调控TWEAK的体内稳定性。一个实施方案中，所述抗体特异性结合TWEAK上与Fnl4(如人Fnl4)接触的相互作用位点的至少一部分。所述抗体可与Fnl4竞争结合TWEAK，如人TWEAK。所述抗体可竞争性抑制Fnl4结合TWEAK。所述抗体可与TWEAK上的表位相互作用，所述表位是因与抗体结合而在空间上阻碍TWEAK与Fnl4 (如人TWEAK与人Fnl4)相互作用的表位。一个实施方案中，所述抗体能抑制一或多种TWEAK-相关活性，其IC50为约50nM-5pM，通常为约100_250pM或更低。例如，所述抗体能抑制TWEAK促进内皮细胞增殖或新血管形成的能力。一个实施方案中，抗TWEAK抗体降低至少一种TWEAK-相关活性，从而例如在将所述抗体给予受试者后能调控炎性疾病。在其它实施方案中，所述抗体能以IO3-1O8M-1S-1,通常IO4-1O7M-1S-1的动力学结合(associate with)TWEAK。另一实施方案中，所述抗体有KT2-KTfV1,通常ΚΓΜο 的解离动力学。一个实施方案中，所述抗体以与单克隆抗体P2D10或其修饰形式，如其嵌合形式或人源化形式(如本文所述的人源化形式)类似(如5或10倍以内)的亲和力和/或动力学结合TWEAK，如人TWEAK。可用例如生物传感器技术(BIAC0RE )，检测抗TWEAK抗体的亲和力和结合动力学。一个实施方案中，所述抗体是全长抗体的抗原结合片段，如Fab、F(ab’)2、Fv或单链Fv片段。通常，所述抗体是全长抗体。所述抗体可以是单克隆抗体或单特异性抗体。例如，所述抗体在包含不足20种其它的抗TWEAK抗体的组合物中，如在不包含其它种类的抗TffEAK抗体的组合物中。所述抗体可以是有效人化的。“有效人化的”抗体是包含足够数量的人氨基酸位置、因而不在正常人体内激发免疫应答的抗体。优选地，所述蛋白质不引起中和抗体应答，如人抗鼠抗体(HAMA)应答。很多情况下，HAMA会带来问题，如需要重复给予抗体时，如在治疗慢性或复发性疾病时。HAMA反应可以因抗体的血清清除增加(见例如Saleh etal., Cancer Immunol.1mmunothe r., 32:180-190 (1990))、以及还因潜在的变态反应(见例如LoBuglio et al.(1986) Hybridoma, 5:5117-5123),而使重复给予抗体有可能变得失效。例如，所述抗体可以是人的、人源化的、CDR-移植的、嵌合的、突变的、亲和力成熟的、脱敏的(deimmunize d)、合成的或者体外产生的抗体,及它们的组合。一个实施方案中，抗TWEAK抗体是人源化抗体。抗TWEAK抗体的重链和轻链可以基本上是全长的。所述蛋白质可包含至少一条、优选两条完整重链，和至少一条、优选两条完整轻链，或可包含抗原结合片段(如Fab, F (ab’)2，Fv或单链Fv片段)。其它实施方案中，所述抗体具有重链恒定区，其选自如IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgD,和 IgE ;尤其选自如 IgGl, IgG2, IgG3,和 IgG4，更尤其为IgGl (如人IgGl)。通常，重链恒定区是人的或是人恒定区的修饰形式。另一个实施方案中，所述抗体具有轻链恒定区，其选自K或λ，尤其K (如人K)。一个实施方案中，所述蛋白质包含本文公开的抗体(如P2D10)的轻链或重链可变区的至少一个、两个、优选三个⑶R。上下文中，⑶R指Chothia超变环所限定的⑶R。例如，所述蛋白质在重链可变区序列的CDR区中，可以包含至少I个、2个或3个如下序列:GFTFSRYAMS(CDRl)(SEQ ID NO:1),EISSGGSYPYYPDTVTG(CDR2)(SEQ ID NO:2),VLYYDYD⑶RIEVMDY(CDR3)(SEQ ID NO:3)，或具有与上述序列相比有差异(如差异数与CDR长度成比例)的氨基酸序列，所述差异是，每10个氨基酸有不超过4、3、2.5、2、1.5、1或0.5个改变(如取代、插入或缺失)，如每个⑶R有至少I个、但不超过2、3或4个改变。重链可变区序列可以将这些⑶R序列具体包含在⑶R3中，或包含在至少两个⑶R(如⑶Rl和⑶R3，⑶R2和⑶R3)中，或包含在所有三个⑶R中。所述蛋白质的重链可变区序列的⑶R区中可包含至少一个、两个或三个如下序列(括号中的氨基酸代表在具体位置的可选氨基酸):(i) G- (YF) - (NT) -F- (STDN) - (RY) -Y-A- (MIL) - 本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的蛋白质，其包含重链可变区序列和轻链可变区序列，它们能形成与人TWEAK结合的抗原结合位点，其中所述蛋白质具有一或多种如下性质：(a)该蛋白质与P2D10、huP2D10?1或huP2D10?2竞争结合人TWEAK；(b)该蛋白质结合人TWEAK上与P2D10、huP2D10?1或huP2D10?2所结合的表位重叠的表位；(c)其重链可变区序列和/或轻链可变区序列由在高严谨条件与编码P2D10、huP2D10?1或huP2D10?2的核酸的互补链杂交的核酸编码；(d)其重链可变区序列和/或轻链可变区序列与P2D10、huP2D10?1或huP2D10?2的对应可变区的氨基酸序列至少80%相同；(e)其重链可变区序列和轻链可变区序列的多个CDR区(总体上)与P2D10、huP2D10?1或huP2D10?2的重链可变区和轻链可变区的CDR区至少95%相同；或(f)其框架区(总体上)与P2D10、huP2D10?1或huP2D10?2的重链可变区和轻链可变区的框架区至少95%相同。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：琳达C伯克利，埃伦加伯，亚历克塞卢戈夫斯科伊，
申请(专利权)人：比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：
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