利用IL-17拮抗剂治疗牛皮癣的方法技术

本发明专利技术涉及治疗牛皮癣的新疗法，其采用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体，诸如苏金单抗(secukinumab?antibody))，或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗牛皮癣的新疗法，其采用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，诸如AIN457抗体(也称为“苏金单抗(secukinumab) ”)。
技术介绍
牛皮癣为一种特征在于临床特征多变的慢性复发性皮肤病。呈现出红鳞状斑块(erythrosquamous plaque)的斑块状(也称为斑块型或慢性斑状)牛皮癖为最常见的临床呈现形式，因此也称为寻常型牛皮癣(psoriasis vulgaris)。累积的证据表明，牛皮癣为由单一个体中的多种疾病基因协同作用引起的由环境因素触发的多因素病症。已推测其可能由慢性炎性病状的作用造成。不论起源如何，一旦牛皮癣已呈现为局部化疾病，则其将持续整个生命，以通常不可预测的时间间隔显现。治疗中度至重度牛皮癣的传统方法包括局部(topical)疗法、光疗法(UVB、PUVA)及小分子全身疗法(也即甲氨蝶呤(methotrexate)及环孢素(cyclosporin))。主要与累积性肾脏及肝脏毒性相关的安全性为使用环孢素及甲氨蝶呤进行长期牛皮癣治疗的主要问题，且需要频繁监测。McClure等人，(2001)Drug Safety25:913-27。为减少安全性问题，医师已开发诸如组合 、轮换、依序及间歇方法的策略以免累积性器官毒性(或在光疗法的情况下可能的恶性病)。Van de Kerkhoff 等人，(2001)Clin.Exp.Dermatol26:356-61。一般而言，当轮换至新疗法时，第一药物逐渐减少，同时引入下一药物(或下一疗法)。在一些情况下，在逐渐减少第一药物之后，患者可不进行治疗，直至出现轻度症状为止，此时采用光疗法或局部疗法，直至症状不再可忍受为止，接着引入第二药物。在使用此方法的情况下，可尽可能长时间地延迟(例如数年)用第一药物重复治疗。然而，在周期疗法期间可例如对环孢素起应答而发生回弹。此外，甚至在主要药物的“停药期”期间，患者通常进行使用光疗法或局部疗法的牛皮癣治疗。生物制剂似乎为不实用、危险且不方便的传统全身性牛皮癣治疗方案的提供一种解决方法。考虑到生物制剂应不具有器官毒性，故预期其长久使用将为安全的，从而可进行终生治疗。遗憾的是，在长期生物治疗牛皮癣期间已出现不同程度的不良事件，最显著地，TNF-α拮抗作用造成潜伏性结核病感染再活化及诱发(或加重)脱髓鞘病状。Ferrandiz等人，(2010)Clinics in Dermatology28:81-87。其他不良事件包括血小板减少症、牛皮癣相关不良事件(例如丘疹及炎性热红(flares))、肝脏毒性、淋巴球减少症及心血管并发症(包括充血性心脏衰竭或其恶化)。Ferrandiz等人；SulIivan及Preda(2009)Aust.Prescr.32:14-18 ;Korkina 等人,(2010)Drugs of Today46:119-36。因此，一些临床医师已在其实践中修改生物治疗方案，也即借由中止及再起始疗法来实现。然而，关于间歇生物疗法的问题表明一些生物疗法最好以连续方式使用而非仅在需要时使用，所述问题包括回弹、再治疗时的免疫原性及与第一方案期间所实现的应答相比减少的应答(其在英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)及依那西普(etanercept)再治疗期间出现)。Ferrandiz 等人；Sullivan 及 Preda ；Menter 等人，(2008) J.Am.Acad.Dermatol58:826-850 ;Gelfand 等人，(2008) Value in Healthll:400-407 ;Menter 等人，(2007)Am Acad Dermatol.56(1):31。长期连续生物治疗的经济负担是巨大的。也存在长期使用生物制剂(尤其长期TNF-α拮抗剂)可导致恶性病及其他严重病症的问题。因此，需要新的牛皮癣治疗方案，其避免传统连续全身性疗法(即，不方便的轮换疗法、副作用、器官毒性)及连续生物疗法(即，感染、可能的恶性病、经济负担、未知的长期副作用)的危险，以及间歇疗法的缺点(即，回弹、再治疗应答减小)。本文公开治疗牛皮癣的新方案，其克服在连续全身性疗法(小分子或生物制品)及间歇生物疗法期间所遭遇的障碍。
技术实现思路
IL-17A是在若干动物模型中对若干自体免疫及炎性过程具有关键作用的炎性T细胞子集Thl7细胞的重要淋巴因子。IL-17A主要由记忆效应子⑶4+及⑶8+T淋巴细胞产生。IL-17A被公认为免疫介导炎性疾病中的一种主要促炎性细胞因子。IL-17A中和可用以治疗免疫介导疾病的基础病理生理学，因此减轻症状。本专利技术的牛皮癣治疗方案采用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，诸如AIN457抗体(苏金单抗)。W02006/013107 (也作为US20090280131公开，其以全文引用的方式并入本文中)中公开的苏金单抗为IgGl/K -类重组高亲和力完全人类单克隆抗人类白介素-17A抗体。苏金单抗结合于人类IL-17A且中和此细胞因子的生物活性。苏金单抗对IL-17具有极高亲和力，即对于体外中和0.67nM人类IL-17A的生物活性，Kd为约100-200pM且IC5tl为约0.4nM。由此，苏金单抗以约1:1的摩尔比中和抗原。此高结合亲和力使得苏金单抗尤其适用于治疗应用。此外，苏金单抗具有极长半衰期，即约4周(即约30日)，此允许 施用之间可有延长的时间期间，这是治疗慢性终生病症(诸如牛皮癣)的优越性质。由于苏金单抗的长半衰期、高亲和力及快速起效，因此可使用以不频繁时间间隔施用的相对较低剂量的苏金单抗治疗牛皮癣。本专利技术的目标在于提供牛皮癣的新治疗方案，其采用使用治疗有效量的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，诸如苏金单抗)的诱导及/或维持方案。本专利技术的另一目标在于提供在复发开始(SoR)时治疗患者牛皮癣的新方法，其采用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，诸如苏金单抗。在SoR时的治疗允许个体化牛皮癣疗法且提供有效缓解，同时采用最低可能药物剂量。因此，本文公开治疗牛皮癣的方法，其包含:a)在诱导方案期间向有需要的患者施用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子；及b)此后在维持方案期间向患者施用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子。维持方案可采用连续(例如每月治疗)或间歇给药(例如在SoR时治疗)。本文公开治疗牛皮癣的方法，其包含:a)在诱导方案期间向有需要的患者施用IL-17拮抗剂,例如IL-17结合分子,其中该诱导方案包含加载方案(loading regimen),其中该加载方案包含向患者施用五剂约75mg至约300mg (例如约150mg至约300mg)的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，该五剂中的每一剂从第零周开始每周递送；及《此后在维持方案期间向患者施用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子。本文公开用于治疗牛皮癣的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，其特征在于至少一剂IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子)在自采用IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.08 US 61/391,3881.治疗牛皮癣的方法，其包括: a)在诱导方案期间向有需要的患者施用IL-17结合分子，其中该诱导方案包含加载方案，其中该加载方案包含向该患者施用五剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子,该五剂中的每一剂从第零周开始每周递送；及 b)此后在维持方案期间向该患者施用IL-17结合分子。2.如权利要求1的方法，其中所述五剂的每一剂为150mg至约300mg。3.如权利要求2的方法，其中若该患者体重小于90kg，则向该患者施用约150mg的五齐U，且其中若该患者体重大于或等于90kg，则向该患者施用约300mg的五剂。4.如权利要求1-3中任一项的方法，其中所述诱导方案进一步包含在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg的该IL-17结合分子。5.如权利要求1的方法，其中所述维持方案包含每月、每两个月或每三个月以约150mg至约300mg该IL-17结合分子治疗该患者。6.如权利要求1的方法，其中所述维持方案包含在复发开始时以至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子治疗该患者。7.如权利要求6的方法，其中所述维持方案进一步包含在各再次复发开始时以至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子治疗该患者。8.如权利要求6的方法，其中所述维持方案进一步包含在复发开始时以至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子治疗该患者，且此后每月以一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子治疗该患者直至实现PASI75。9.如权利要求 1的方法，其中如果所述患者是所述诱导方案期间使用IL-17结合分子治疗的部分应答者或无应答者，所述维持方案包含使用比在所述诱导方案期间使用的IL-17结合分子剂量更高的IL-17结合分子加强剂量治疗该患者。10.治疗牛皮癣的方法，其包括: a)识别处于自使用IL-17结合分子的在先治疗后复发开始时的患者；以及 b)向该患者施用至少一剂IL-17结合分子。11.如权利要求10的方法，其中所述至少一剂IL-17结合分子为约150mg至约300mg。12.如权利要求11的方法，其中所述至少一剂IL-17结合分子为约150mg或约300mg。13.如权利要求10-12中任一项的方法，其中步骤a)和b)被重复。14.如权利要求10-13中任一项的方法，其中所述使用IL-17结合分子的在先治疗包含诱导方案。15.如权利要求14的方法，其中所述诱导方案包含加载方案。16.如权利要求14的方法，其中所述加载方案包含向该患者施用五剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子，该五剂中的每一剂从第零周开始每周递送。17.如权利要求16的方法,其中所述五剂的每一剂为150mg至约300mg。18.如权利要求17的方法，其中若该患者体重小于90kg，则向该患者施用约150mg的五剂，且其中若该患者体重大于或等于90kg,则向该患者施用约300mg的五剂。19.如权利要求16的方法，其中所述诱导方案进一步包含在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg的该IL-17结合分子。20.如权利要求10的方法，其中所述使用IL-17结合分子的在先治疗包含在复发开始时向患者施用至少一剂该IL-17结合分子。21.治疗牛皮癣的方法，其包括: a)向有需要的患者施用五剂约150mg至约300mg的IL-17结合分子,该五剂中的每一剂从第零周开始每周递送； b)在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg的该IL-17结合分子； c)在复发开始时向患者施用至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子；以及 d)在各再次复发开始时重复步骤c)。22.治疗牛皮癣的治疗方案，其包含: a)在诱导方案期间向有需要的患者施用IL-17结合分子，该诱导方案包含: 1.向该患者每周施用约150mg 至约300mg的该IL-17结合分子,持续五周,其中第一剂IL-17结合分子在第零周期间施用 '及 i1.此后在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg的该IL-17结合分子；以及 b)在维持方案期间向该患者施用IL-17结合分子，该维持方案包含: 1.每月、每两个月或每三个月向该患者施用约150mg至约300mg该IL-17结合分子；或 i1.在复发开始时向该患者施用至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子。23.如权利要求21的方法或如权利要求22的方案，其中所述的至少一剂由该患者自己施用。24.如权利要求21的方法或如权利要求22的方案，其中在步骤a)前，所述患者此前没有接受过牛皮癣全身性药剂的治疗。25.如权利要求21的方法或如权利要求22的方案，其中在步骤a)前，所述患者此前已接受过牛皮癣全身性药剂的治疗。26.如权利要求25的方法或方案，其中所述全身性药剂选自甲氨蝶呤、环孢素、反丁烯二酸酯、阿曲汀、阿法赛特、阿达木单抗、依法珠单抗、依那西普、 英利昔单抗、戈利木单抗和优特克单抗。27.如权利要求26的方法或方案，其中所述全身性药剂是甲氨蝶呤。28.试剂盒，其包含: a)药物组合物，其包含治疗有效量的IL-17结合分子， b)用于向患有牛皮癣的患者患者该IL-17结合分子的工具，及 c)说明书，其提供: i)在诱导方案期间向该患者施用该IL-17结合分子，该诱导方案包含: a.每周向该患者施用约150mg至约300mg该IL-17结合分子,持续五周,其中第一剂该IL-17结合分子在第零周期间施用 '及 b.此后在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg该IL-17结合分子；及 ii)在维持方案期间向该患者施用该IL-17结合分子，其包含: a.每月、每两个月或每三个月向该患者施用约150mg至约300mg该IL-17结合分子；或 b.在复发开始时向该患者施用至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子。29.用于治疗牛皮癣的IL-17结合分子，其特征在于该IL-17结合分子:a)在诱导方案期间施用，其中该诱导方案包含加载方案，其中该加载方案包含施用五剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子,该五剂中的每一剂从第零周开始每周递送 '及 b)此后在维持方案期间施用。30.如权利要求29的用途的IL-17结合分子，其中该加载方案包含施用五剂约150mg或约300mg的该IL-17结合分子。31.如权利要求30的用途的IL-17结合分子，其中若该患者体重小于90kg，则向该患者施用该约150mg的五剂，且其中若该患者体重大于或等于90kg，则向该患者施用该约300mg的五剂。32.如权利要求29至31中任一项的用途的IL-17结合分子，其中该诱导方案进一步包含在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg该IL-17结合分子。33.如权利要求29至32中任一项的用途的IL-17结合分子，其中该维持方案包含每月、每两个月或每三个月以约150mg至约300mg该IL-17结合分子治疗该患者。34.如权利要求29至32中任一项的用途的IL-17结合分子，其中该维持方案包含在复发开始时以至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子治疗该患者。35.如权利要求34的用途的IL-17结合分子，其中该维持方案进一步包含在各再次复发开始时以至少一剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子治疗该患者。36.用于治疗牛 皮癣的IL-17结合分子，其特征在于向处于自使用该IL-17结合分子的先用治疗后复发开始时的患者施用至少一剂该IL-17结合分子。37.如权利要求36的用途的IL-17结合分子，其中该至少一剂该IL-17结合分子为约150mg 至约 300mg。38.如权利要求37的用途的IL-17结合分子，其中该至少一剂该IL-17结合分子为约150mg 或约 300mg。39.如权利要求36至38中任一项的用途的IL-17结合分子，其中使用该IL-17结合分子的在先治疗包含诱导方案。40.如权利要求39的用途的IL-17结合分子，其中该诱导方案包含加载方案。41.如权利要求40的用途的IL-17结合分子，其中该加载方案包含向该患者施用五剂约150mg至约300mg的该IL-17结合分子,该五剂中的每一剂从第零周开始每周递送。42.如权利要求41的用途的IL-17结合分子，其中该五剂中的每一剂为约150mg或约300mgo43.如权利要求42的用途的IL-17结合分子，其中若该患者体重小于90kg，则向该患者施用该约150mg的五剂，且其中若该患者体重大于或等于90kg，则向该患者施用该约300mg的五剂。44.如权利要求42的用途的IL-17结合分子，其中该诱导方案进一步包含在第八周期间向该患者施用约150mg至约300mg该IL-17结合分子。45.如权利要求36至44中任一项的用途的IL-17结合分子，其中使用该IL-17结合分子的在先治疗包含在复发开始时向该患者施用至少一剂该IL-17结合分子。46.用于治疗牛皮癣的IL-17结合分子，其特征在于该IL-17结合分子: a)以五剂约1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·盖特纳，M·马哈切克，C·帕帕瓦西利斯，O·桑德，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：
国别省市：