本发明专利技术涉及用于疾病治疗的组合物和方法。更具体而言，本发明专利技术涉及抗IL-1β和抗IL-18抗体，包括抗IL-1β和抗IL-18双特异性抗体，以及使用此类抗体治疗疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及抗IL-1 β和抗IL-18抗体，包括抗IL-1 β和抗IL-18双特异性抗体和单克隆抗体，以及使用此类抗体用于疾病治疗的方法。
技术介绍
细胞因子的白细胞介素-1 (IL-1)和IL-18家族通过起源机制、受体结构和所使用的信号转导途径而相关。这些细胞因子合成为前体分子并在从细胞中释放之前或过程中由胱天蛋白酶-1切割。NALP-3炎症小体(inflammasome)在产生活性胱天蛋白酶_1中至关重要(Cassel 等,2009 ;Ferrero_Miliani 等,2007)。IL-1 家族含两种激动剂:IL_1 α 和IL-1 β、一种特异性抑制剂:IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和两种受体:生物学上有活性的类型IL-1R和无活性的类型II IL-1R(Arend等，2008)。IL-1RI和IL-33R均利用相同的互作辅助蛋白质(IL-1RAcP)t5IL-1和IL-1Ra间的平衡在预防多种器官中的疾病方面是重要的，并且在多种人疾病中已经牵涉到IL-1的过量产生。IL-18家族还包括特异性抑制剂IL-18结合蛋白质(IL-18BP)，其在流动相中结合IL-18。IL-18受体与IL-1受体复合物类似，包括单一配体结合链和不同的互作辅助蛋白质。IL-18在先天性和适应性免疫应答之间提供了重要连接。疾病进展中可能涉及炎症小体活化和IL-1 β /IL-18加工及分泌。基因组范围的相关研究显示了炎症小体在炎性肠病(IBD)中的作用。据报道在炎症小体-化合物NALP-3中具有多态性的患者患有局限性回肠 炎的风险升高(Ferrero-Miliani等,2007 ；Villani等，2009)。此外，已报道控制胱天蛋白酶-1活化和IL-1 β /IL-18加工的自噬组分Atgl611和IRGM中的多态性与局限性回肠炎相关(Baldassano等,2007 ； Cadwe 11等,2008 ；Kuballa等，2008 ；Saitoh等，2008)。独立研究已报道了患有IBD的患者中升高的IL-1 β和IL-18血清水平(Ludwiczek 等，2005 ;Ludwiczek 等，2004 ;Monteleone 等，1999)。人中的研究已进一步被临床前研究所支持。据报道阻断IL-18或IL-Ιβ导致在所述疾病的临床前模型中临床评分的改善(Ten Hove等,2001)。另外，已报道在患有糖尿病性视网膜病的患者的眼中具有升高水平的IL-1β (Kowluru 和 Odenbach,2004)。 专利技术概述本专利技术提供抗IL-1 β和抗IL-18抗体，包括例如抗IL-1 β和抗IL-18双特异性抗体，以及使用此类抗体用于疾病治疗的方法。在一些实施方案中，所述抗IL-1 β和抗IL-18抗体为单克隆抗体，并同时或连续地向患者施用用于疾病治疗。在其他实施方案中，所述抗IL-1 β和抗IL-18为双特异性抗体并向患者施用用于疾病治疗。在一些实施方案中，所述疾病为炎症小体介导的疾病，例如炎症小体被活化的疾病。疾病实例包括免疫疾病和自身免疫疾病，并包括炎性肠病(IBD)、年龄相关性黄斑变性(AMD)和2型糖尿病(T2D)。在一些实施方案中，本专利技术的抗IL-1 β和抗IL-18抗体阻断或中和IL-1 β和/或IL-18的活性，和/或结合IL-Ιβ和/或IL-18。在一些实施方案中，所述双特异性抗体阻断或中和IL-1 β和/或IL-18的活性，和/或结合IL-1 β和/或IL-18。—方面，提供了在患者中治疗疾病的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的: a.1L-1 β /IL-18双特异性抗体；或 b.结合IL-1β和IL-18的抗体；或 c.结合IL-1β的抗体和结合IL-18的抗体； 其中a、b或c部分的所述抗体或多个抗体能够在细胞或组织中中和或阻断IL-1 β和IL-18的活性。在一些实施方案中，所述方法中使用的抗体/抗体是人源化的。在一些实施方案中，所述抗体为双功能抗体。在一些实施方案中，所述方法使用包含抗IL-1 β抗体和抗IL-18抗体的组合疗法。在一个实施方案中，至少一种抗体是单克隆的。在一些实施方案中，每一种抗体均是单克隆的。在一些实施方案中，同时或连`续提供(C)部分的抗体。在一些实施方案中，在一小时内施用所述抗体。在一些实施方案中，待治疗的疾病为免疫性疾病或自身免疫疾病或炎症或自身炎症疾病。在一些实施方案中，疾病为炎症小体介导的疾病。在一些实施方案中，疾病为IL-1 β相关疾病或IL-18相关疾病或IL-li3/IL-18i3疾病。在一些实施方案中，疾病为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在一些实施方案中，疾病为2型糖尿病(T2D)。在一些实施方案中，疾病为炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，疾病为局限性回肠炎(CD)。在一些实施方案中，疾病为溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中，疾病为动脉粥样硬化。在一些实施方案中，疾病为心脏代谢疾病。在一些实施方案中，疾病为纤维性狭窄局限性回肠炎(fibrostenosing Crohn’ s disease)。在一些实施方案中，接受本方法治疗的患者还不对抗TNF疗法应答。在一些实施方案中，在患者中治疗疾病的方法包括向所述患者施用有效量的结合IL-1 β的单克隆抗体和结合IL-18的单克隆抗体。另一方面，提供了在细胞或组织中中和或阻断IL-1 β和/或IL-18活性的方法，所述方法包括使所述细胞或组织与结合IL-1 β的单克隆抗体和结合IL-18的单克隆抗体接触，并由此中和或阻断所述活性。在一些实施方案中，同时或连续地施用抗体。在一些实施方案中，细胞同时或连续地与结合IL-1 β的所述单克隆抗体和结合IL-18的所述单克隆抗体接触。另一方面，提供了中和或阻断IL-1 β和IL-18活性的抗体。在一些实施方案中，抗体为双特异性抗体。在一些实施方案中，抗体为人源化的。在一些实施方案中，抗体结合IL-1 β 和 IL-18。 附图简述附图说明图1描述了针对IL-1 β和针对IL-18的配体和受体的实例。例如，信号可通过经IL-1 β或IL-18的两条受体链的衔接而起始。认为胞内的Toll-白细胞介素受体(Rexeptor)类(TIR)结构域导致转录因子NF_kB和API的活化，所述转录困子NF_kB和API反过来增加了细胞因子的产生，最终导致保护性免疫、自身炎症病症或慢性炎症。图2描述了 IL-1 β /IL-18参与炎性肠病的假定模型的实例。由肠内微生物引起的固有层巨噬细胞的刺激导致胱天蛋白酶-1的自催化活化，其反过来加工并分泌IL-Ιβ和IL-18。IL-1 β和IL-18对多种免疫细胞起作用并诱导巨噬细胞中的促炎症反应细胞困子、使T细胞向Thl和Thl7病原性T细胞极化并破坏上皮细胞屏障，使得更多的病原体能够刺激巨噬细胞。图3描述了遗传学如何提示在局限性回肠炎中炎症小体活化的作用的实例。自噬相关基因ATG16L1和IRGM及炎症小体调控基困N0D2和NALP3中的多态性导致升高的胱天蛋白酶-1活化和IL-1 β和I·L-18的分泌。图4 (A)为显示IL-1 β和IL-18mRNA的表达在来自Crohn氏和UC患者本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.13 US 61/373,7601.在患者中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的: a.1L-1 β /IL-18双特异性抗体；或 b.结合IL-1β和IL-18活性的抗体；或 c.结合IL-1β的抗体和结合IL-18的抗体； 其中部分a、b或c的所述抗体能够在细胞或组织中中和或阻断IL-1 β和IL-18活性。2.权利要求1的方法，其中所述抗体是人源化的。3.权利要求1的方法，其中部分(b)的所述抗体是双功能抗体。4.权利要求1的方法，其中部分(c)的至少一种抗体是单克隆的。5.权利要求1的方法，其中部分(c)的每个抗体是单克隆的。6.权利要求1的方法，其中部分(c)的所述抗体同时或连续施用。7.权利要求6的方法，其中所述抗体在I小时内施用。8.权利要求1的方法，其中所述疾病是免疫疾病或自身免疫疾病或炎症或自身炎症疾病。9.权利要求1的方法，其中所述疾病是炎症小体介导的疾病。10.权利要求1的方法，其中所述疾病是IL-1β相关疾病。11.权利要求1的方法，其中所述疾病是IL-18相关疾病。12.权利要求1的方法，其中所述疾病是IL-1β /IL-18相关疾病。13.权利要求8的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·范路克伦康佩齐，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：
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