靶向眼后段的递药系统及其制剂和制备方法技术方案

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体提供一种靶向眼后段的递药系统及其制剂和制备方法，本发明专利技术所述系统包括药物与树枝状聚合物、聚乙二醇、RGD肽和CPP肽的聚合物，其中所述树枝状聚合物为3.0～10.0代的聚酰胺‑胺树枝状大分子，聚乙二醇为2000～5000Da分子量范围的聚乙二醇，RGD肽为环肽。本发明专利技术递药系统及其制剂可将药物有效地输送到眼后段的病变部位，降低了药物对正常组织的损害，减少了病人用药痛苦，并增加了病人用药依从性。

Drug delivery system targeting the posterior segment of the eye and its preparation and preparation method

The present invention relates to the field of pharmaceutical preparation, in particular to a targeted drug delivery system and its preparation and preparation method of the posterior segment of the eye, the system of the present invention comprises drug and dendritic polymers, polyethylene glycol, RGD peptide and CPP peptide polymer, wherein the dendrimer was 3 ~ 10 generation polyamide amine dendrimer, polyethylene glycol 2000 ~ 5000Da range of molecular weight of polyethylene glycol, RGD peptide peptide. The delivery system and the preparation of the invention can effectively deliver the medicine to the pathological part of the posterior segment of the eye, reduce the damage of the medicine to the normal tissue, reduce the pain of the patient's medication and increase the compliance of the patient medication.

【技术实现步骤摘要】
靶向眼后段的递药系统及其制剂和制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种靶向眼后段的递药系统及其制备方法，具体涉及一种具有靶向整合素受体和细胞穿透功能的枝状聚合组合物及其制备方法。
技术介绍
眼球在解剖学上可分为眼前段和眼后段两部分。眼前段主要包括角膜、前房、虹膜、晶状体和睫状体；眼后段主要包括视网膜、脉络膜和玻璃体。很多引起视力障碍甚至失明的眼科疾病都发生在眼后段的视网膜和脉络膜，如年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)，糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)和脉络膜新生血管(choridalneovascularization，CNV)等。[1]有研究表明，在CNV、AMD、DR患者的视网膜或脉络膜新生血管内皮细胞可检测到整合素αvβ3高度表达，而正常视网膜或脉络膜组织中未发现此种受体的表达。因此，整合素αvβ3受体可作为CNV靶向纳米递药系统的靶点。目前药物治疗眼后段组织疾病时，眼局部注射为最常用的给药方式，因为患病眼的局部注射可将较高浓度的药物直接递送到眼后段组织，但一般药物在眼内的半衰期较短，需反复注射才能达到治疗目的，而且眼内给药属于创伤式给药方式，增加了晶状体损伤、玻璃体出血、视网膜脱落以及眼内炎症的风险，患者不易接受。全身给药(静脉注射或口服)为一种容易接受的给药方式，但口服药物和普通药物静脉注射，由于血脑屏障和血-视网膜屏障的存在，药物从循环系统段组织的浓度有限，所以需大剂量和频繁给药，这样势必会引起全身的毒副反应。树枝状聚合物(Dendrimer，PAMAM)，是一类三维、高度有序的新型纳米级合成高分子。PAMAM表面有大量的官能团，可以连接各种分子或进行修饰，其次，高代的树枝状聚合物在空间呈球状分布，内部存在着较大的孔腔，这些孔腔里可以包埋药物分子，且包埋率较高(＞80％)。PAMAM具有很好的细胞膜渗透性，在作为靶向递药系统的载体时表现出独特的优越性，其表面的官能团能连接多种对机体某些器官、组织和细胞有特异性相互作用的靶头，从而将包合或者偶联的药物带到病变部位实现主动靶向治疗[2]。PAMAM单独使用时具有较大的毒性，近年来将PEG接枝到PAMAM形成的高分子具有增加聚合物在血液中循环时间，降低PAMAM毒性的作用。RGD肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽，为整合素αvβ3和其配体相互作用的识别位点，含有RGD序列的肽与整合素αvβ3受体具有特异性结合功能。因此，这类受体可以作为整合素高表达眼后段疾病靶向治疗的靶点[3]。但是眼后段疾病由于其特殊的疾病部位，除了血脑屏障外还存在血-视网膜的屏障存在，高分子的聚合物载体很难透过上述屏障，因此需要在靶向聚合物的基础上增加细胞和组织穿透功能。细胞穿透肽(cellpenetratingpeptides，简称“CPP肽”)是一类能够通过生物膜进入细胞的短肽(一般少于35个氨基酸残基)。有研究表明CPP能够携带载体分子穿过血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障等人体重要的屏障系统发挥作用[4]。1984年Pierschbacher首次报道了纤维蛋白原中含有的RGD序列为细胞识别位点，之后的30年中，RGD肽受到了极大的关注。研究人员对其构效关系和在肿瘤的诊疗中的应用进行了广泛的研究，其中西仑吉肽(c(RGDf-N(Me)-V))已在临床研究阶段用于肿瘤的治疗[5]。虽然在动物研究中西仑吉肽取得显著的治疗效果，但在人类肿瘤的临床研究中却没有达到预期效果。西仑吉肽的遭遇并不是个例，很高比例的化合物在动物研究阶段有很好的疗效，而在临床研究阶段却没有取得较好的效果。究其原因，肿瘤的生长并非单一机理和因素，因此单从抑制肿瘤血管增生角度来抑制肿瘤的西仑吉肽很难取得成功。虽然肿瘤抑制的效果不佳，但RGD肽对整合素受体的特异识别能力，是其应用于疾病诊断和靶向治疗的良好基石。近年来，研究人员将RGD肽与各种高分子材料进行偶联，形成靶向修饰的高分子用于肿瘤的诊断和治疗。ZHU[6]用RGD序列缩合而成的环五肽RGD修饰聚乙二醇(PEG)化的PAMAM，并偶联化疗药物阿霉素(DOX)形成复合物。RGD-PEG-PAMAM在肿瘤部位蓄积高于PEG-PAMAM，且表现出更高的体内抗肿瘤活性。上述研究中，虽然RGD修饰的PAMAM具有更高的肿瘤蓄积作用，但这种作用是基于载体材料能够顺利到达肿瘤组织并截留在肿瘤组织内部，进而才能与肿瘤组织的受体结合实现药物的蓄积。通常，纳米载体材料在肿瘤部位的蓄积是通过肿瘤部位的EPR效应而被动实现的，若肿瘤组织EPR效应小或肿瘤处于特殊的疾病部位，如脑部肿瘤、眼部疾病等，纳米载体材料很难透过肿瘤壁的屏障、血脑屏障、血-视网膜屏障等到达疾病部位，因此简单的受体靶向无法解决上述疾病治疗和诊断的难题。申请号为CN103417480A的中国专利将环状RGD肽与细胞穿膜肽串联到脂质上制备成双肽串联修饰的脂质体用于肿瘤的靶向治疗。但这种将RGD肽与细胞穿膜肽串联的形式仍存在问题，靶向的脂质体或纳米粒在运行到肿瘤或疾病部位时由于空间位阻双肽很难同时发挥作用，这样就失去了双肽修饰的意义。因此，有必要提供一种新的用于眼后段疾病靶向给药的递药系统。
技术实现思路
针对眼后段疾病的特点及目前药物治疗方法存在的弊端，本专利技术采用具有较强穿透功能的PAMAM为载体，并在其上同时共价连接具有穿透功能的CPPs和靶向整合素受体的RGD肽，载药后形成新的靶向载药系统，然后可以将所述靶向载药系统制成普通静脉注射剂或滴眼剂以靶向眼后段给药。本专利技术靶向眼后段的递药系统包括药物与树枝状聚合物、聚乙二醇、RGD肽和细胞穿透肽的聚合物，其中所述树枝状聚合物为以乙二胺为核的3.0～10.0代的聚酰胺-胺树枝状大分子；所述聚乙二醇为2000-5000Da分子量范围的聚乙二醇，作为示例性的说明，例如可以为2000、3500或5000Da分子量的聚乙二醇；RGD肽为环肽；所述细胞穿透肽(CPP肽)优选为直链的Penetratin(RQIKIWFQNRRMKWKKK)、TAT(RKKRRQRRRC)和聚(色氨酸-精氨酸)(WRWRWRWR)。作为实施方案之一，本专利技术所述树枝状聚合物为以乙二胺为核的4.0～6.0代的聚酰胺-胺树枝状大分子。作为实施方案之一，本专利技术所述RGD肽为c(RGDf-N(Me)-V)、c(RGDfE)、c(RGDyE)、c(RGDfK)、c(RGDfV)、c(CRGDyC)、c(RGDyK)、c(RGDyC)或含有R/KXXR/K的序列且C端的氨基酸不能被取代或消除的Cendr环RGD肽。作为实施方案之一，本专利技术所述药物可以为本领域用于治疗眼部疾病的各种类型的药物，所述药物包括但不限于糖皮质激素、具有抗炎作用的天然产物、或血管内皮生长因子抑制剂；作为实施方案之一，本专利技术所述药物包括但不限于氢化可的松、可的松、强化可的松、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、乙酸阿奈可他、姜黄素、葛根素、穿心莲内酯或汉防己甲素；作为进一步实施方案之一，优选为可的松、地塞米松、曲安奈德、姜黄素、葛根素、穿心莲内酯或汉防己甲素。作为实施方案之一，本专利技术所述给药系统中聚酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向眼后段的递药系统，其特征在于，所述系统包括药物与树枝状聚合物、聚乙二醇、RGD肽和CPP肽的聚合物，其中，所述树枝状聚合物为3.0～10.0代的聚酰胺‑胺树枝状大分子；所述聚乙二醇为2000‑5000Da分子量范围的聚乙二醇；所述RGD肽为环肽；所述CPP肽为直链的Penetratin(RQIKIWFQNRRMKWKKK)、TAT(RKKRRQRRRC)或聚(色氨酸‑精氨酸)(WRWRWRWR)。

【技术特征摘要】
1.一种靶向眼后段的递药系统，其特征在于，所述系统包括药物与树枝状聚合物、聚乙二醇、RGD肽和CPP肽的聚合物，其中，所述树枝状聚合物为3.0～10.0代的聚酰胺-胺树枝状大分子；所述聚乙二醇为2000-5000Da分子量范围的聚乙二醇；所述RGD肽为环肽；所述CPP肽为直链的Penetratin(RQIKIWFQNRRMKWKKK)、TAT(RKKRRQRRRC)或聚(色氨酸-精氨酸)(WRWRWRWR)。2.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述RGD肽为c(RGDf-N(Me)-V)、c(RGDfE)、c(RGDyE)、c(RGDfK)、c(RGDfV)、c(CRGDyC)、c(RGDyK)、c(RGDyC)、或含有R/KXXR/K的序列且C端的氨基酸不能被取代或消除的Cendr环RGD肽。3.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述药物包括氢化可的松、可的松、强的松、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、乙酸阿奈可他、姜黄素、葛根素、穿心莲内酯或汉防己甲素；优选为可的松、地塞米松、曲安奈德、姜黄素、葛根素、穿心莲内酯或汉防己甲素。4.根据权利要求1所述的递药系统，其特征在于，所述聚酰胺-胺树枝大分子、聚乙二醇、RGD肽和CPP肽的聚合物的量为80％～99％，优选为85～98％；药物的量为1％～20％，优选为2％～15％。5.含有根据权利要求1～4任一所述递药系统的制剂，其特征在于，所述制剂为注射剂或滴眼剂。6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述注射剂还包括表面活性剂、冻干支撑剂、pH调节剂或它们两种或两种以上组合；其中所述表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、聚乙烯醇或聚乙二醇400；冻干支撑剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇4000-6000、聚乙烯醇或泊洛沙姆；pH调节剂选自柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸或氢氧化钠。7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述注射剂中的表面活性剂的量为0.1％～5％；冻干支撑剂的量为0.5％～5％；或pH调节剂的量为0.1％～5％。8.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述滴眼剂还包括助悬剂、防腐剂、pH调节剂或它们两种或两种以上组合；其中所述助悬剂选自甘油、海藻酸钠、透明质酸钠、聚乙烯醇或聚乙二醇；防腐剂选自依地酸钠、尼泊金酯或苯扎溴铵；pH调节剂选自柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、醋酸及其盐、盐酸或氢氧化钠。9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述滴眼剂中的助悬剂的量为0.05％～3％；防腐剂的量为0.01％～1％；或pH调节剂的量为0.01％～2％。10.权利要求5所述制剂的制备方法，其特征在于，所述注射剂的制备方法包括：称取制备的靶向聚合物，溶于甲醇中，缓慢加入药物至上述靶向聚合物溶液中，搅拌一段时间后，真空旋转蒸发除去甲醇，加适量含或不含表面活性剂的pH调节剂缓冲液复溶，无菌过滤、即得药物的纳米复合物溶液；或者将纳米复合物溶液中加入适量冻干支撑剂冻干即得；所述滴眼剂的制备方法包括：称取处方量的靶向聚合物、药物溶于甲醇搅拌4～8h后，真空旋转...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙考祥，张雪梅，李静静，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东,37