线粒体靶向的抗氧化剂的口服制剂及其制备和用途制造技术

本发明专利技术提供氧化和还原的线粒体靶向抗氧化剂的稳定液体和固体制剂，和其制备方法及用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】线粒体靶向的抗氧化剂的口服制剂及其制备和用途相关申请的交叉引用本申请要求2011年6月3日提交的序列号为61/492,940标题为"OralFormulationsofMitochondrially-TargetedAntioxidantsandTheirMedicalUse”的美国临时专利申请的权益。上述申请的全部内容以参考的方式引入本文中。专利
本公开属于细胞生物学、药学和医学领域，特别是属于炎症、糖尿病、感染性休克、伤口愈合和冠心病领域。背景已经记载了线粒体靶向的抗氧化剂(MTA类)的有前景的治疗性质（参见例如US2008176929;Skulachev等.(2009),Biochim.Biophys.Acta,1787:437-61)）。所进行的表现出这些性质的实验采用新制备的MTA类的溶液完成并通过在向动物施用所述制品之前不久将在-80ºC下保存的乙醇母液溶解实现。这样的制备和施用方法对于制备药物是不合适的或不能实现的，因为对于工业生产、物流和患者的使用即使并非不可能则也是极其不方便的。开发具有可接受稳定性的药物组合物（用于口服施用或注射）的尝试显示MTA类在大多数类型的口服或可注射组合物中是不稳定的。迄今为止，尚未记载含有MTA类可接受的加工稳定性的稳定的药物组合物。因此，仍然需要具有稳定性的改善的液体制剂。概述本公开提供适合口服、经鼻、以及静脉和可注射给药的包含MTA类的稳定化液体和固体制剂，并提供这样的制剂的制备方法。本专利技术还提供使用这样的制剂治疗和预防线粒体相关的疾病和病况的方法。一方面，本公开提供包含氧化和/或还原形式的式I化合物的稳定化药物制剂。式I化合物为：其中：A是式II的抗氧化剂：和/或其还原形式，其中m包括1至3的整数；Y独立地选自：低级烷基、低级烷氧基、或两个相邻Y基团与和它们连接的碳原子一起形成以下的式III结构：和/或其还原形式，其中：R1和R2相同或不同并各自独立地为低级烷基或低级烷氧基；L为连接基，包括：a)任选被一个或多个双键或三键、或醚键、或酯键、或C-S、或S-S、或肽键取代的直链或支链烃链；并且其任选被一个或多个优选选自烷基、烷氧基、卤素、氧代基、氨基的取代基所取代；或b)天然的异戊二烯链；n为1-20的整数；和B为靶向基团，包括：a)Skulachev-离子Sk(Sk+Z-)其中：Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉，和Z为药学上可接受的阴离子；或b)两亲性两性离子，条件是在式I化合物中，当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时，并且当B为三苯基鏻阳离子时；A不是泛醌（例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基）或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。在具体实施方案中，所述组合物是被还原或被氧化的。在一些实施方案中，所述制剂是液体形式，并且在其他实施方案中，所述制剂是固体形式。在一些实施方案中，所述液体制剂包含在10%至100%甘油、约10%至约100%二醇（例如1,2-丙二醇）或约1%至100%（无水）乙醇中的式I化合物。在一个具体的实施方案中，式I组合物在约50%1,2-丙二醇中。本公开还提供稳定化固体药物制剂，其包含氧化或还原形式的式I化合物，条件是在式I化合物中，当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时，并且当B为三苯基鏻阳离子时；A不是泛醌（例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基）或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。在一个实施方案中，所述制剂还包含1摩尔当量至200摩尔当量的使式I化合物还原的抗氧化剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述抗氧化剂为抗坏血酸。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括山梨醇、葡萄糖和/或硬脂酸镁。在某些实施方案中，所述药物制剂为SkQ1或SkQ1H2。在其他实施方案中，所述化合物为SkQR1或SkQR1H2。在其他实施方案中，所述化合物为SkQ3或SkQ3H2。在其他实施方案中，所述化合物为SkQRB或SkQRBH2。在其他实施方案中，所述化合物为SkQB1或SkQB1H2。在其他实施方案中，所述化合物为SkQBP1或SkQBP1H2。在其他方面，本公开提供治疗和预防I和II型糖尿病、炎症、感染性休克、关节炎和冠心病的方法以及有助于伤口愈合的方法。在这些方法中，向患者施用治疗有效量的包含液体或固体形式的稳定化式I化合物的制剂，条件是在式I化合物中，当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时，并且当B为三苯基鏻阳离子时；A不是泛醌（例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基）或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。在所述方法的一些实施方案中，所述制剂包含甘油、二醇和/或乙醇。在一些实施方案中，所述制剂包括SkQ1、SkQ1H2、SkQR1、SkQR1H2、SkQ3、SkQ3H2、SkQBP1、SkQBP1H2、SkQRB或SkQRBH2。在一些实施方案中，口服或通过注射施用液体制剂。在其他实施方案中，口服、经肛门或经阴道施用所述固体制剂。在一些实施方案中，所述制剂为固体并包含抗坏血酸。在具体实施方案中，所述制剂还包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，采用20%甘油中的SkQ1或SkQ1H2治疗I或II型糖尿病。在某些实施方案中，采用包含在20%甘油中的SkQ1或SkQ1H2的制剂治疗关节炎。在其他实施方案中，采用包含SkQ1和抗坏血酸的制剂治疗关节炎。附图简述当与附图一起阅读时，本公开的上述和其他目的、其各种特征以及本专利技术本身可以更全面地从以下的描述中理解。图1是SkQ1对糖尿病动物模型（阿脲治疗的小鼠）的血糖水平的效果的图示；图2是SkQ1对db/db糖尿病小鼠的肝损伤的效果的图示；图3a是示例SkQ1对糖尿病伤口的上皮形成的效果的图示；图3b是示例SkQ1对糖尿病伤口的嗜中性粒细胞的量的效果的图示；图3c是示例SkQ1对糖尿病伤口的血管密度的效果的图示；图4是SkQ1对患有感染性休克的小鼠存活的效果的图示；图5是证实SkQ1对大鼠中胶原诱导性关节炎的抗炎效果的图示；图6是证实SkQ1和SkQR1从促炎细胞因子TNF-α诱导的从死亡拯救内皮细胞的抗炎效果；图7a是证实SkQ1对通过降低促炎性细胞因子的表达在体外抑制炎症的能力的图示；和图7b是证实SkQ1对通过降低促炎性细胞因子的表达在体内抑制炎症的能力（通过小鼠中相对ICAM-1mRNA表达测得）的图示。描述贯穿本专利技术描述的文本，引用了各种文献。在本专利技术中通过参考的方式整体引入了本文在上文或下文中所引用的各文献（包括全部专利、专利申请、科技出版物、说明书和制造厂商说明等）。在下文中详细描述本专利技术之前，应该理解为本专利技术不限定于本文中所述的具体方法、规程和试剂，因为它们可以变化。另外，应该理解为在本专利技术中，术语仅用于描述具体实施方案而并非限定将仅由所附权利要求所限定的本专利技术的范围。除非另外说明，否则本文中所使用的全部技术和科学术语具有本领域技术人员可理解的同样的含义。出乎意料地发现，在对于其施用而言适合于通过注射、或通过口服、IV、经鼻、局部或肠内施用的常规液体和固体药物制剂中，很多有效的MTA类是不足够稳定的。这个特征限制了基于MTA作为活性化合物的药物的临本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.03 US 61/492,9401.药物制剂，其包含氧化和/或还原形式的式I化合物：其中：A是式II的抗氧化剂：和/或其还原形式，其中：m是1至3的整数；Y是甲基；L为连接基，其为直链或支链烃链；n为1-20的整数；和B为靶向基团，并且其中B为：Skulachev离子Sk+Z-，其中：Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉；和Z为药学上可接受的阴离子；所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中。2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是被还原的。3.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是被氧化的。4.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是SkQ1或SkQ1H2。5.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是SkQR1或SkQR1H2。6.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是SkQ3或SkQ3H2。7.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是SkQRB或SkQRBH2。8.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是SkQB1或SkQB1H2。9.权利要求1所述的药物制剂，其中所述化合物是SkQBP1或SkQBP1H2。10.权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶剂是甘油。11.权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶剂是1,2-丙二醇。12.药物制剂，其包含：氧化或还原形式的式I化合物；其中：A是式II的抗氧化剂：和/或其还原形式，其中：m是1至3的整数；Y是甲基；L为连接基，其为直链或支链烃链；n为1-20的整数；和B为靶向基团，并且其中B为：Skulachev离子Sk+Z-，其中：Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉；和Z为药学上可接受的阴离子；所述式I化合物在10%至100%选自1,2-丙二醇和甘油的液体溶剂中，1摩尔当量至200摩尔当量的使氧化形式的式1化合物还原的抗氧化剂；和药学上可接受的载体。13.权利要求12所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂包含抗坏血酸。14.权利要求13所述的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：MV斯库拉彻夫，VP斯库拉彻夫，AA扎姆亚特宁，ES埃夫雷莫夫，VN塔什利特斯基，RA齐诺夫金，MV埃戈罗夫，LT弗里德霍夫，OY普勒图什基纳，AA安德里夫安德里夫斯基，TV齐内维奇，
申请(专利权)人：米托特克公司，
类型：
国别省市：