杂环爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途制造技术

本申请内容涉及具有杂环核的爱帕琳肽受体(APJ)激活剂和这种激动剂的用途。

Heterocyclic Epaline Peptide Receptor (APJ) Agonists and Their Applications

This application relates to the use of APJ receptor activator with heterocyclic nuclei and this agonist.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月12日提交的美国临时专利申请号62/407,206的权益，其全部内容通过引用并入本文。1.领域本公开内容大体上涉及爱帕琳肽受体(apelinreceptor，APJ)激动剂和这种激动剂的用途。2.背景2.1引言：爱帕琳肽和爱帕琳肽受体(APJ)爱帕琳肽受体(APJ)在1993年作为孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被克隆出来。人类APJ基因位于染色体11的长臂上，并且编码377氨基酸的G蛋白偶联受体。由于两种受体之间的序列相似性，APJ的基因被命名为血管紧张素受体样1(AGTRL1)。Carpene等人，JPhysiolBiochem.2007；63(4)：359–373。然而，血管紧张素受体的已知肽能配体(包括血管紧张素)均不激活APJ。直到1998年，APJ仍然是孤儿GPCR，这一年肽即爱帕琳肽被鉴定为其内源性配体。Lee等人，JNeurochem.2000；74(1)：34–41；Habata等人，BiochimBiophysActa.1999；1452(1)：25-35。多年来，爱帕琳肽和APJ已成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由式I表示的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.12 US 62/407,2061.由式I表示的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：其中环A为5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2独立地选自CH或N；G1或G2每两个之间的键为单键或双键，以使环A成为芳香杂环，其中至少一个G1或G2为N，并且环中G1或G2的最多三个同时为N；条件是如果环A中有两个N，且连接至R2的G1为N，则相邻的G2不是N；R1由下式表示：其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3是H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCO7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0-8；并且每个y独立地为1-8。2.式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；其中至少一个G2或G3为O或S；如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；R1由下式表示：其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3是H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0-8；并且每个y独立地为1-8。3.权利要求1的化合物，其由式III表示：4.权利要求1的化合物，其由式IV表示：5.权利要求1的化合物，其由式V表示：6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中是单环的芳基基团；其中n是1或2；每个A独立地为C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基或卤素；R2为取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、C3-8烷基或C3-8环烷基；R4为C1-8烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)或-CO2R9；R5为-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6为H；R9为C1-8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；x为1-4；y为1-3；且Z为＝O。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中n是1或2；每个A独立地为C1烷氧基、C1烷氧基芳基或卤素；R2为取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、C4烷基或C6环烷基；R4为C1-8烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)或-CO2R9；R5为-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6为H；R8为C1-4烷基或H；R9为C1-8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；x为1-4；y为1-3；且Z为＝O。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中每个A独立地为C1–C3烷氧基、C1-C3烷基、氯或氟。9.权利要求8的化合物，其中每个A独立地为氟取代的C1–C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为任选取代的5或6元杂芳基环、-C4H9、-C5H11、-cC4H8或-cC5H10。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4为C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基杂芳基、C2-8烯基(芳基)或C2-8烯基(杂芳基)。12.权利要求11的化合物，其中R4为C1-8烷基(二氟芳基)、C1-8烷基二氟杂芳基、C2-8烯基(二氟芳基)或C2-8烯基(二氟杂芳基)。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R8为杂芳基。14.权利要求12的化合物，其中R8为噁二唑、噁唑、n-甲基噻唑、四唑、噻唑或三唑。15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-N-环丁基-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP鲁尼恩，R梅特拉，S纳拉亚南，KS雷德尔，
申请(专利权)人：三角研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US