杂环爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途制造技术

本申请内容涉及具有杂环核的爱帕琳肽受体(APJ)激活剂和这种激动剂的用途。体(APJ)激活剂和这种激动剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
杂环爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途
[0001]本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2017年10月11日；申请号：2017800611929(国际申请号：PCT/US2017/056117)；专利技术名称：杂环爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2016年10月12日提交的美国临时专利申请号62/407,206的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0004]1.领域
[0005]本公开内容大体上涉及爱帕琳肽受体(apelin receptor，APJ)激动剂和这种激动剂的用途。
[0006]2.背景
[0007]2.1引言：爱帕琳肽和爱帕琳肽受体(APJ)
[0008]爱帕琳肽受体(APJ)在1993年作为孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被克隆出来。人类APJ基因位于染色体11的长臂上，并且编码377氨基酸的G蛋白偶联受体。由于两种受体之间的序列相似性，APJ的基因被命名为血管紧张素受体样1(AGTRL1)。Carpene等人，J Physiol Biochem.2007；63(4)：359
–
373。然而，血管紧张素受体的已知肽能配体(包括血管紧张素)均不激活APJ。直到1998年，APJ仍然是孤儿GPCR，这一年肽即爱帕琳肽被鉴定为其内源性配体。Lee等人，J Neurochem.2000；74(1)：34
–
41；Habata等人，Biochim Biophys Acta.1999；1452(1)：25
‑
35。
[0009]多年来，爱帕琳肽和APJ已成为各种生理过程的重要调节剂。爱帕琳肽和APJ两者均在中枢神经系统(CNS)中表达，并在许多组织中在外周表达。APJ的表达已经在某些器官的脉管系统中被注意到，并且是相关过程的有效调节剂，该相关过程包括血管生成和血管收缩。Cobellis等人报道了在先兆子痫并发的妊娠中爱帕琳肽和APJ受体两者的表达水平增加。Cobellis等人,Histol Histopathol.2007；22(1)：1
‑
8。APJ还在心脏、肝脏和CNS的非血管细胞类型中表达，其中APJ的主要作用目前正在研究中。Medhurst等人,J Neurochem.2003；84(5)：1162
–
1172。爱帕琳肽和APJ通常共同定位于同一器官内，这表明该受体通过其配体的自分泌调节。然而，爱帕琳肽已经在血液中被检测到，这表明该受体的并行旁分泌调节也是可能的。爱帕琳肽
‑
APJ系统已被认为是各种生理功能的调节剂，并且被认为在体温调节、免疫、葡萄糖代谢、血管生成、体液平衡(fluid homeostasis)、心脏功能、肝功能和肾功能中起重要作用。Ladeiras
‑
Lopes等人,Arq Bras Cardiol.2008；90(5)：343
–
349。在HIV感染期间，APJ还充当共受体。O
’
Donnell等人,J Neurochem.2007；102(6)：1905
–
1917；Zou等人,FEBS Lett.2000；473(1)：15
–
18。
[0010]爱帕琳肽和APJ的表达在各种病理生理病症中上调或下调。具体地，APJ是治疗心血管衰竭、肝纤维化、癌症、血管病、胰腺炎以及预防HIV感染的新兴靶标。具体地，APJ表现为是用于治疗心血管衰竭、肝纤维化、癌症、血管病、胰腺炎以及作为预防HIV感染的新兴靶。在2011年，Andersen等人的综述中将爱帕琳肽和APJ认定为具有肺性高血压和肺动脉高血压(PAH)治疗用途的可能。Andersen等人Pulm.Circ.2011；1(3)334
‑
346。
[0011]遗憾地是，缺乏具有合适药理学性质的APJ的小分子配体。迄今为止，鲜有非肽配体系统的报道。Iturrioz等人报告含有多环荧光团的化合物如丽丝胺(lissamine)，这使得它们不适合用于制药用途。Iturrioz等人,FASEB J.2010；24：1506
‑
1517；EP 1903052(Llorens
‑
Cortes等人)。美国公开专利申请2014/0094450(Hachtel等人)公开了苯并咪唑
‑
羧酸酰胺衍生物作为APJ受体调节剂。
[0012]因此，需要APJ的小分子激动剂。
[0013]3.专利技术概述
[0014]在具体的非限制性实施方案中，本公开提供了由式I表示的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐，式I为：
[0015][0016][0017]其中环A为5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2独立地选自CH或N；每两个G1或G2之间的键为单键或双键，以使环A成为芳香杂环，其中环中至少一个G1或G2为N，并且环中G1或G2中的最多三个同时为N；条件是如果环A中有两个N，且连接至R2的G1为N，则相邻的G2不是N；R1由下式表示：
[0018][0019]其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1‑8烷基、C1‑8烷基(芳基)、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基芳基、C2‑8烯基、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、
‑
CF3、
‑
(CH2)
x
NR7R8、
‑
CN、
‑
CONR7R8、
‑
COR7、
‑
CO2(CH2)
x
NR7R8、
‑
CO2R7、卤素、羟基、
‑
N3、
‑
NHCOR7、
‑
NHSO2C1‑8烷基、
‑
NHCO2C1‑8烷基、
‑
NO2、
‑
NR7R8、
‑
O(CH2)
x
NR7R8、
‑
O(CH2)
x
CO2R7、
‑
OCOC1‑8烷基、
‑
OCO(CH2)
x
NR7R8、
‑
SO2NR7R8、
‑
SO
(1
‑
3)
R7或
‑
SR7；
[0020]R7和R8独立地为C1‑8烷氧基、芳基、C1‑8烷基、C1‑8烷基醇、C1‑8烷基氨基、C1‑8烷基酰氨基、C1‑8烷基(芳基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)、C1‑8烷基胍基、C1‑8烷基杂芳基、C1‑8烷基硫醚、C1‑8烷基硫醇、C2‑8烯基、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、
‑
(CH2)
x
CONHR9、
‑
(CH2)
x
COR9、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.由式I表示的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：其中环A为5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2独立地选自CH或N；G1或G2每两个之间的键为单键或双键，以使环A成为芳香杂环，其中至少一个G1或G2为N，并且环中G1或G2的最多三个同时为N；条件是如果环A中有两个N，且连接至R2的G1为N，则相邻的G2不是N；R1由下式表示：其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1‑8烷基、C1‑8烷基(芳基)、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基芳基、C2‑8烯基、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、
‑
CF3、
‑
(CH2)
x
NR7R8、
‑
CN、
‑
CONR7R8、
‑
COR7、
‑
CO2(CH2)
x
NR7R8、
‑
CO2R7、卤素、羟基、
‑
N3、
‑
NHCOR7、
‑
NHSO2C1‑8烷基、
‑
NHCO2C1‑8烷基、
‑
NO2、
‑
NR7R8、
‑
O(CH2)
x
NR7R8、
‑
O(CH2)
x
CO2R7、
‑
OCOC1‑8烷基、
‑
OCO(CH2)
x
NR7R8、
‑
SO2NR7R8、
‑
SO
(1
‑
3)
R7或
‑
SR7；R7和R8独立地为C1‑8烷氧基、芳基、C1‑8烷基、C1‑8烷基醇、C1‑8烷基氨基、C1‑8烷基酰氨基、C1‑8烷基(芳基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)、C1‑8烷基胍基、C1‑8烷基杂芳基、C1‑8烷基硫醚、C1‑8烷基硫醇、C2‑8烯基、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、
‑
(CH2)
x
CONHR9、
‑
(CH2)
x
COR9、
‑
(CH2)
x
CO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3
‑
9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5
‑
8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3‑8烷基或任选取代的C0‑8烷基
‑
R
10
，其中R
10
是3
‑
至8
‑
元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3是H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1‑8烷基、C1‑8烷基醇、C1‑8烷基氨基、C1‑8烷基酰氨基、C2‑8烷基(芳基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)
‑
CO2R7、C1‑8烷基胍基、C1‑8烷基杂芳基、C2‑4烷基杂环烷基、C1‑8烷基硫醚、C1‑8烷基硫醇、C2‑8烯基、C2‑8烯基(芳基)、C2‑8烯基(杂芳基)、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基
‑
CO2R7、
‑
(CH2)
x
NR7R8、
‑
(CH2)
x
OR7、
‑
(CH2)
x
NR9COR7、
‑
(CH2)
x
NR9SO2R7、
‑
(CH2)
x
NR9CO2R7、
‑
(CH2)
x
NHCOR7、
‑
(CH2)
x
NHSO2R7、
‑
(CH2)
x
NHCO2R7、
‑
(CH2)
x
CONR7R8、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
CO2R9、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
CONR7R8、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
R9、
‑
(CH2)
x
CO7、
‑
(CH2)
x
CO2R7、
‑
(CH2)
x
SO2NR7(CH2)
y
R9、
‑
CHR7COR9、
‑
CHR7CONHCHR8COR9、
‑
CONR7R8、
‑
CONR7(CH2)
x
CO2R8、
‑
CONR7CHR8CO2R9、
‑
CO2R9、H或
‑
NHCO2R7；
‑
(CH2)
x
SO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4
‑
8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5
‑
8元含氮环；R9是芳基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、C1‑8烷基(芳基)、C3‑8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0
‑
8；并且每个y独立地为1
‑
8。2.式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；其中至少一个G2或G3为O或S；如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；R1由下式表示：其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1‑8烷基、C1‑8烷基(芳基)、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基芳基、C2‑8烯基、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、
‑
CF3、
‑
(CH2)
x
NR7R8、
‑
CN、
‑
CONR7R8、
‑
COR7、
‑
CO2(CH2)
x
NR7R8、
‑
CO2R7、卤素、羟基、
‑
N3、
‑
NHCOR7、
‑
NHSO2C1‑8烷基、
‑
NHCO2C1‑8烷基、
‑
NO2、
‑
NR7R8、
‑
O(CH2)
x
NR7R8、
‑
O(CH2)
x
CO2R7、
‑
OCOC1‑8烷基、
‑
OCO(CH2)
x
NR7R8、
‑
SO2NR7R8、
‑
SO
(1
‑
3)
R7或
‑
SR7；R7和R8独立地为C1‑8烷氧基、芳基、C1‑8烷基、C1‑8烷基醇、C1‑8烷基氨基、C1‑8烷基酰氨基、C1‑8烷基(芳基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)、C1‑8烷基胍基、C1‑8烷基杂芳基、C1‑8烷基硫醚、C1‑8烷基硫醇、C2‑8烯基、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、
‑
(CH2)
x
CONHR9、
‑
(CH2)
x
COR9、
‑
(CH2)
x
CO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3
‑
9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5
‑
8元含氮环；n是1、2、3、4或5；
R2是任选取代的C3‑8烷基或任选取代的C0‑8烷基
‑
R
10
，其中R
10
是3
‑
至8
‑
元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3是H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1‑8烷基、C1‑8烷基醇、C1‑8烷基氨基、C1‑8烷基酰氨基、C2‑8烷基(芳基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)
‑
CO2R7、C1‑8烷基胍基、C1‑8烷基杂芳基、C2‑4烷基杂环烷基、C1‑8烷基硫醚、C1‑8烷基硫醇、C2‑8烯基、C2‑8烯基(芳基)、C2‑8烯基(杂芳基)、C3‑8炔基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基
‑
CO2R7、
‑
(CH2)
x
NR7R8、
‑
(CH2)
x
OR7、
‑
(CH2)
x
NR9COR7、
‑
(CH2)
x
NR9SO2R7、
‑
(CH2)
x
NR9CO2R7、
‑
(CH2)
x
NHCOR7、
‑
(CH2)
x
NHSO2R7、
‑
(CH2)
x
NHCO2R7、
‑
(CH2)
x
CONR7R8、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
CO2R9、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
CONR7R8、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
R9、
‑
(CH2)
x
COR7、
‑
(CH2)
x
CO2R7、
‑
(CH2)
x
SO2NR7(CH2)
y
R9、
‑
CHR7COR9、
‑
CHR7CONHCHR8COR9、
‑
CONR7R8、
‑
CONR7(CH2)
x
CO2R8、
‑
CONR7CHR8CO2R9、
‑
CO2R9、H或
‑
NHCO2R7；
‑
(CH2)
x
SO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4
‑
8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5
‑
8元含氮环；R9是芳基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基、C1‑8烷基(芳基)、C3‑8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0
‑
8；并且每个y独立地为1
‑
8。3.权利要求1的化合物，其由式III表示：4.权利要求1的化合物，其由式IV表示：5.权利要求1的化合物，其由式V表示：
6.权利要求1
‑
5中任一项的化合物，其中是单环的芳基基团；其中n是1或2；每个A独立地为C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基芳基或卤素；R2为取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、C3‑8烷基或C3‑8环烷基；R4为C1‑8烷基、C2‑8烷基(芳基)、C1‑8烷基(C3‑8环烷基)或
‑
CO2R9；R5为
‑
(CH2)
x
CNHCOR7、
‑
(CH2)
x
CNHCO2R7、
‑
(CH2)
x
CONR7R8、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
CO2R9、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
CONR7R8、
‑
(CH2)
x
CONR7(CH2)
y
R9、
‑
(CH2)
x
COR7、
‑
(CH2)
x
CO2R7、
‑
CHR7COR9、
‑
CHR7CONHCHR8COR9、
‑
CONR7R8、
‑
CONR7(CH2)
x
CO2R8或
‑
CO2R9；R6为H；R9为C1‑8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；x为1
‑
4；y为1
‑
3；且Z为＝O。7.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(3S)
‑
N
‑
环丁基
‑3‑
({5
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(哌啶
‑1‑
基)戊酰胺、(3S)
‑
N
‑
环丁基
‑3‑
({1
‑
环戊基
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(哌啶
‑1‑
基)戊酰胺、(3S)
‑
N
‑
环丁基
‑3‑
({1
‑
环戊基
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)戊酰胺、(3S)
‑
N
‑
环丁基
‑3‑
({5
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)戊酰胺、(3S)
‑3‑
({5
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)戊酰胺、(3S)
‑3‑
({1
‑
环戊基
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)戊酰胺、(3S)
‑3‑
({5
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)戊酸、(3S)
‑3‑
({1
‑
环戊基
‑5‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)戊酸、(3S)
‑
N
‑
环丁基
‑3‑
({2
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)戊酰胺、(3S)
‑3‑
({2
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基}甲酰氨基)
‑5‑
(3,3
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)戊酰胺、(3S)
‑3‑
(1
‑
{5
‑
环戊基
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基}
‑
N
‑
甲基甲酰氨基)
‑5‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP鲁尼恩，R梅特拉，S纳拉亚南，KS雷德尔，
申请(专利权)人：三角研究所，
类型：发明
国别省市：