组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用技术

本发明专利技术公开了组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用，涉及药物设计合成技术领域；本发明专利技术提供的组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂能够以浓度依赖性的显著选择性降解肿瘤细胞中的去乙酰化酶8，而不影响其他其它类型的去乙酰化酶，提示其在制备预防或治疗与HDAC8活性或表达异常相关疾病药物，尤其是抗肿瘤活性药物方面的价值。尤其是抗肿瘤活性药物方面的价值。尤其是抗肿瘤活性药物方面的价值。

【技术实现步骤摘要】
组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用


[0001]本专利技术涉及药物设计合成
，具体涉及组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用。

技术介绍

[0002]蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术是一种通过泛素
‑
蛋白酶体途径化学诱导靶蛋白降解的新型策略。PROTAC是由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过适当的连接链连接而成的双功能分子，能够同时招募靶蛋白和E3泛素连接酶，从而诱导靶蛋白泛素化降解，具有广泛的应用前景。
[0003]相对于传统的小分子抑制剂，PROTAC技术具有如下显著优势：从作用模式来看，PROTAC分子与传统的抑制剂有着根本的区别。传统的抑制剂是以占用驱动(occupancy
‑
driven)的作用模式，特异性结合于靶蛋白的空腔内。这种模式需要较高的药物浓度，以维持对靶蛋白的占用水平，进而发挥药理活性，获得临床应用价值。相反，PROTAC是事件驱动(event
‑
driven)的作用模式，其不受均衡占有率(eq本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂，其特征在于，具有式11a
‑
11l所示的至少一化合物或其药学上可接受的盐：2.一种如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将化合物1和化合物2a或2b溶于有机溶剂中，加入N,N
‑
二异丙基乙胺，反应生成化合物3a或3b；(2)将化合物4和化合物5分别溶于有机溶剂中得到第一溶液和第二溶液，往第一溶液中加入NaH进行反应得到反应液，然后将第二溶液滴加至反应液中继续进行反应，得到化合物6；(3)将化合物6溶于甲醇溶液中，加入Pd/C反应得到化合物7；(4)将化合物7溶于无水乙腈中，分别加入1,2
‑
二溴丙烷、1,3
‑
二溴丙烷、1,4
‑
二溴丁烷、1,5
‑
二溴戊烷、1,6
‑
二溴己烷、1
‑
bromo
‑2‑
(2
‑
bromoethoxy)ethane、1,2
‑
bis(2
‑
bromoethoxy)ethane、1
‑
bromo
‑2‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
bromoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethane、1,14
‑
dibromo
‑
3,6,9,12
‑
tetraoxatetradecane或1,17
‑
dibromo
‑
3,6,9,12,15
‑
pentaoxaheptadecane，反应得到化合物8a
‑
8j；(5)将化合物8a
‑
8j分别与叠氮钠溶于有机溶剂中，反应得到化合物9a
‑
9j；(6)取NH2OH溶液冷却，加入碱试剂，搅拌溶解得到羟胺溶液；将化合物9a
‑
9j分别溶于MeOH/THF溶液中，再加入羟胺溶液中，反应中加入酸试剂中和，得到化合物10a
‑
10j；(7)将化合物10a
‑
10j分别与...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱卫国，黄金波，张俊，许文超，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：