盐酸Asciminib的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸Asciminib的制备方法。本发明专利技术使用2

【技术实现步骤摘要】
盐酸Asciminib的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地，涉及一种盐酸Asciminib的制备方法。

技术介绍

[0002]慢性髓性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)又译为慢性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病。是一种发生在多能造血干细胞中的恶性骨髓增殖性肿瘤，其特点为外周血中粒细胞显著增多，在部分CML患者中，可找到Ph染色体和/或BCR
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ABL融合基因。对很多患者来说，目前的疗法受到不耐受和耐药性的限制，而且携带T315I突变的患者对大部分TKIs产生耐药性，因此疾病进展风险增加。
[0003]Scemblix(asciminib)研发代码ABL001，是一种针对ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)的变构抑制剂，它通过与ABL1的STAMP结合，抑制BCR
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ABL1的活性。由于它与BCR
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ABL1结合的位点与常见TKI不同，因此可能解决CML患者后期治疗中对TKI耐药和不耐受问题。
[0004]2021年10月29本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式1所示化合物Asciminib的制备方法，其特征在于，包括：(1)使式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质接触，以便获得式3所示化合物；(2)使式3所示化合物与式4所示化合物、催化剂、无机碱接触，以便获得式5所示化合物；(3)使式5所示化合物与卤代试剂接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物、式7所示化合物与碱、硼酸盐、钯催化剂接触，以便获得式8所示化合物；(5)使式8所示化合物与水合肼接触，以便获得式1所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向干燥的反应容器中加入碱性物质，搅拌下缓慢加入有机溶剂A，混合液降温至
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10～10℃，控此温度下，缓慢加入式2所示化合物，再在30～60min内缓慢滴加甲酸乙酯，滴加完毕后，控制反应体系在
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10～10℃下反应1～3h，再缓慢升温至65～90℃反应10～20h，反应毕，进行后处理，得到式3所示化合物，任选地，在步骤(1)中，所述碱性物质为选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钾的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自氢化钠，任选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自THF、乙醇、DMF、DMSO的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自THF。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.3～1.7)，优选式2所示化合物与甲酸乙酯、碱性物质的摩尔比为1:1.2:1.5，任选地，在步骤(1)中，所述式2所示化合物与所述有机溶剂A的重量体积比为1:(10～30)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂B，搅拌下加入式3所示化合物、式4所示化合物、催化剂和无机碱，反应体系升温至70～100℃后，反应10～15h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌析晶3～10h，过滤，40
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50℃真空干燥4～8h，得到式5所示化合物，任选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂B为选自乙腈、二氧六环、甲苯、N
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甲基吡咯烷酮(NMP)的至少一种；优选在步骤(2)中所述的有机溶剂B为选自乙腈，任选地，在步骤(2)中，所述催化剂为选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵的至少一种；优选在步骤(2)中所述催化剂为选自四丁基溴化铵，
任选地，在步骤(2)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种；优选在步骤(2)中所述无机碱为选自碳酸钾。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱、催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～5):(0.03～0.10)，优选式3所示化合物与式4所示化合物、无机碱、催化剂的的摩尔比为1:1.2:3:0.05。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂C，搅拌下加入式5所示化合物和卤代试剂，保持在40～70℃下反应4～8h，反应结束，降温至0～10℃下，缓慢滴加水，并保温搅拌析晶2～6h，过滤，40～50℃真空干燥，得到式6所示化合物，任选地，在步骤(3)中，所述有机溶剂C为选自DMF、乙腈、DMAC的至少一种；优选在步骤(3)中所述的有机溶剂C为选自DMF，任选地，在步骤(3)中，所述卤代试剂为选自N
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氯代丁二酰亚胺，任选地，在步骤(3)中，式5所示化合物与卤代试剂的摩尔比为1:(0.95～1.2)，优选式5所示化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1。任选地，在步骤(3)中，所述式5所示化合物与所述有机溶剂C的重量体积比为1:(5～20)。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：在氮气保护下，向反应容器中加入DMSO，搅拌下加入式6所示化合物和式7所示化合物，再分别加入碱、硼酸盐、钯催化剂，加入完毕后，用一氧化碳气体置换氮气，并保持反应器中一直充满一氧化碳气体，在此情况下，开启加热，升温至内温100～150℃，反应12h～24h，反应结束，降温至室温，加入二氯甲烷，过滤，减压浓缩至干，再加入适量甲醇，搅拌析晶，过滤，进行真空干燥，得到式8所示化合物，任选地，在步骤(4)中，所述碱为选自苯酚钠、碳酸钠、磷酸钾的至少一种；优选在步骤(4)中所述碱为选自苯酚钠，任选地，在步骤(4)中，所述硼酸盐为选自双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)、双(二环己基膦基)乙烷双(四氟硼酸盐)的至少一种；优选在步骤(4)中所述硼酸盐为选自双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)，任选地，在步骤(4)中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡伟，余艳平，范昭泽，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：