杂环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及杂环类化合物、包含其的药物组合物，其制备方法及其用途。具体而言，本发明专利技术提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其表现出较好的TGFβR1抑制活性，可以作为高效且高选择性的TGFβR1抑制剂，具有抗肿瘤活性。具有抗肿瘤活性。具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
杂环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种具有TGFβR1抑制活性的杂环类化合物、包含其的药物组合物，其制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF-β超家族包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。TGF-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGFβR1和TGFβR2进行信号转导(ACS Med.Chem.Lett.,2018,9,1117)。
[0003]Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGFβR2结合，形成异源二聚体复合物，并进一步被TGFβR1识别和结合。活化的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中，R1为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一或多个R4取代；R2选自氢、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基、氰基、-C(＝O)NR
a
R
b
和-C(＝O)OR
a
；R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个R5取代；或者R
a
、R
b
和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环任选地被一或多个R5取代；R3选自氢和-NR
c
R
d
；R
c
和R
d
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、4-8元杂环基、-C(＝O)R
a
、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、4-8元杂环基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R6取代；R4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和C
3-8
环烷基，所述C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基或C
3-8
环烷基任选地被一或多个卤素取代；R5在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、氨基、C
1-6
烷基氨基、C
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述C
1-6
烷基或C
3-8
环烷基任选地被一或多个羟基取代；R6在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、氨基、C
1-6
烷基氨基、C
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷基氨基、C
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自羟基和C
1-6
烷基的基团取代；Y选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷氧基、C
1-6
烷硫基、C
3-8
环烷硫基、C
1-6
烷基氨基、C
3-8
环烷基氨基和4-8元杂环基；Z选自-CR
7-和-N-；且R7选自氢、卤素、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、C
1-6
卤代烷基和氰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中，R4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-8
环烷基；优选地，R4在每次出现时各自独立地选自卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-6
环烷基；更优选地，R4在每次出现时各自独立地选自氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、异丙基和环丙基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中，R1为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一或多个R4取代；
优选地，R1为5-6元含氮杂芳基，所述5-6元含氮杂芳基任选地被一或多个R4取代；更优选地，R1选自吡啶基和吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被一或多个R4取代；更优选地，R1选自吡啶基和吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被一或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基和C
3-6
环烷基；更优选地，R1选自选自其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中，R5在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、氨基、C
1-6
烷基氨基、C
3-6
环烷基、羟基C
3-6
环烷基和4-8元杂环基；优选地，R5在每次出现时各自独立地选自羟基和C
1-6
烷基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中，R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基和4-6元杂环基，所述C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或4-6元杂环基任选地被一或多个R5取代；或者R
a
、R
b
和与它们连接的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选地被一或多个R5取代；更优选地，R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个R5取代；或者R
a
、R
b
和与它们连接的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：田强，张毅涛，康兵强，蒋小玲，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：