一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂化合物，由连接基团L1、L2、L3、L4和X将截短型伊文思蓝、成纤维细胞活化蛋白抑制剂和核素螯合基团连接在一起构成，其结构如式(I)；R1为成纤维细胞活化蛋白抑制剂；L1为赖氨酸、谷氨酸或其衍生物结构；L2是

【技术实现步骤摘要】
一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及核医学与分子影像学领域，具体地涉及一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备标记和应用。

技术介绍

[0002]成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)是一种膜丝氨酸肽酶，表达于肿瘤间质活化的成纤维细胞表面，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。既往研究表明，FAP在正常人组织中一般无表达，但是选择性地高表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等。鉴于其在肿瘤中的广泛表达及重要作用，FAP已成为肿瘤显像和治疗的重要靶点。
[0003]目前，放射性核素标记的以喹啉酸衍生物为代表的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)已在肿瘤精准成像领域取得了重要进展。例如，FAPI
‑
02和FAPI
‑
04等PET/CT显像剂已实现30余种不同类型的肿瘤特异性显像。与FDG显像相比，FAPI显像在脑、肝脏及口咽粘膜具有更低本底，对于肿瘤病灶有更高的检出率。目前报道的FAPI在血液循环中被快速清除，同时在肿瘤部位被快速洗脱。这种代谢特性对于显像是有益的，因为可以提供较为干净的背景。但对于治疗而言却十分不利，因为快速代谢和洗脱导致肿瘤部位有效剂量较低、保留时间过短，需要使用高剂量或更频繁的给药方式以满足治疗需求，增加了不良反应的可能性。
[0004]以FAPI
‑
>02为例，其在一个小时内便从血液循环中被完全清除，经过24h后在肿瘤部位保留剂量下降约75％。虽然最近的研究工作对FAPI结构中非药效团部分进行了优化，但对FAPI的肿瘤摄取剂量和保留时间的改善十分有限，不能满足治疗用途的需要。本领域普通技术人员可知，如果小分子药物在血管中循环时间过短或被机体快速清除，将造成药物与靶标结合不充分。因此，在制备FAPI探针时，如能适当延长探针的循环半衰期，将有可能提高探针在靶部位的摄取剂量和保留时间。
[0005]因此，需要新的策略来延长FAPI探针的循环半衰期，使其具有适宜的代谢动力学、较高的肿瘤摄取剂量和较长的肿瘤保留时间，满足核素治疗和显像需求。

技术实现思路

[0006]基于上述背景，本专利技术的首要目的在于开发一种截短型伊文思蓝(tEB)与成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)连接物，其特点为通过截短型伊文思蓝与血清白蛋白有效结合，实现白蛋白作为FAPI递送载体，从而延长其在外周血中的半衰期，提高在肿瘤中的摄取富集和保留时间。本专利技术开发的tEB
‑
FAPI连接物能够克服了小分子FAPI代谢过快以及靶器官保留时间过短的缺陷，改善靶向FAP蛋白核素治疗和显像效果，具有在临床上推广应用的潜力。
[0007]本专利技术的另一个目的在于提供一类具有长循环半衰期的放射性标记的截短型伊
文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(tEB
‑
FAPI)；
[0008]本专利技术的另一目的在于提供所述放射性标记的tEB
‑
FAPI配合物的制备方法；
[0009]本专利技术的再一目的是提供所述的配合物在靶向FAP蛋白肿瘤核素显像和治疗中的应用。
[0010]实现本专利技术上述首要目的技术方案有以下配体合成和放射性标记两个方面。
[0011]第一方面，本专利技术提供一种截短型伊文思蓝(tEB)修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)，所述的化合物结构如下式(I)所示，记作“tEB
‑
FAPI”；
[0012][0013]其中：
[0014]L1为赖氨酸、谷氨酸或含有赖氨酸或谷氨酸结构的衍生化合物；
[0015]L2是
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是0至30的整数(优选0
‑
12的整数)，其中每个CH2可以单独地用
‑
O
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
[0016]L3是
‑
(CH2)
m
‑
，其中m是0至30的整数(优选1
‑
6的整数)，其中每个CH2可以单独地用
‑
O
‑
、或
‑
(CO)
‑
替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
[0017]L4是
‑
(CH2)
p
‑
，其中p是0至30的整数(优选0
‑
12的整数)，其中每个CH2可以单独地用
‑
O
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
[0018]X选自N、C、O、S或者以下结构
[0019][0020]R1为成纤维细胞活化蛋白抑制剂或者其多肽配体，选自
[0021][0022]R2是核素螯合基团，选自
[0023][0024]或其药学上可用的盐。
[0025]本专利技术方案中，当所述式(I)中的R1为时，所述的L1优选为谷氨酸结构，X优选为L3优选为
‑
(CH2)3‑
，L4优选为
‑
(CH2)0‑
，R3优选为DOTA，即本专利技术优选的化合物tEB
‑
FAPI结构如下式II所示：
[0026][0027]其中R3和R4同为H或者同为F原子，L2为
‑
(CH2)0、
‑
NH
‑
CH2‑
(CO)
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
(OCH2CH2)
‑
O
‑
CH2(CO)
‑
或
‑
NH
‑
CH2‑
(OCH2CH2)3‑
O
‑
CH2(CO)
‑
。
[0028]本专利技术进一步优选的方案中，所述的化合物tEB
‑
FAPI结构是下式(II
‑
1)至式(II
‑
8)所示的任意一种：
[0029][0030][0031]或者
[0032][0033]本专利技术方案中，当所述式(I)中的R1为时，所述的L1优选为谷氨酸结构，X优选S，R2优选为DOTA，即本专利技术优选的化合物tEB
‑
FAPI结构如下式(III)所示：
[0034][00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂化合物或其药学上可用的盐，其特征在于：其分子结构是由连接基团L1、L2、L3、L4和X将截短型伊文思蓝、成纤维细胞活化蛋白抑制剂和核素螯合基团连接在一起构成，其结构如下式(I)所示其中：L1为赖氨酸、谷氨酸或含有赖氨酸或谷氨酸结构的衍生化合物；L2是
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是0至30的整数(优选0
‑
12的整数)，其中每个CH2可以单独地用
‑
O
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；L3是
‑
(CH2)
m
‑
，其中m是0至30的整数(优选1
‑
6的整数)，其中每个CH2可以单独地用
‑
O
‑
、或
‑
(CO)
‑
替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；L4是
‑
(CH2)
p
‑
，其中p是0至30的整数(优选0
‑
12的整数)，其中每个CH2可以单独地用
‑
O
‑
、
‑
NH(CO)
‑
或
‑
(CO)
‑
NH
‑
替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；X选自N、C、O、S或者以下结构：R1选自以下任意一种成纤维细胞活化蛋白抑制剂结构：R2是核素螯合基团，选自以下任意一种结构：
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)中的R1为X为L1为谷氨酸结构，L3为
‑
(CH2)3‑
，L4为
‑
(CH2)0‑
，R3为即所述化合物结构如下式(II)所示：其中R3和R4同为H或者同为F原子，L2为
‑
(CH2)0、
‑
NH
‑
CH2‑
(CO)
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
(OCH2CH2)
‑
O
‑
CH2(CO)
‑
或
‑
NH
‑
CH2‑
(OCH2CH2)3‑
O
‑
CH2(CO)
‑
。3.权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的化合物结构如下式(II
‑
1)所示：4.权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的化合物结构是以下式(II
‑
2)至式(II
‑
8)所示的任意一种：
或者
5.权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)中的R1为L1为谷氨酸结构，X为S，R2为即所述的化合物结构如下式(III)所示：其中，L2为
‑
(CH2)0、
‑
NH
‑
CH2‑
(CO)
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
(OCH2CH2)
‑
O
‑
CH2(CO)
‑
或
‑
NH
‑
CH2‑
(OCH2CH2)3‑
O
‑
CH2(CO)
‑
。6.权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述的化合物结构是以下式(III
‑
1)至式(III
‑
4)所示的任意一种：
或者
7.制备截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
①
将7
‑
羟基
‑4‑
喹啉羧酸与甘氨酸叔丁酯发生酰胺缩合反应；然后依次与1
‑
溴
‑
3氯丙烷和1
‑
叔丁氧羰基哌嗪反应；接着在TFA作用下脱除Boc和叔丁基保护基；再在氨基上引入Boc保护；接着与(S)
‑
吡咯烷
‑2‑
甲腈盐酸盐发生酰胺缩合反应；利用对甲基苯磺酸脱除Boc保护；接着与5,8,11,14
‑
四氧杂
‑2‑
氮杂十七碳二酸
‑1‑
叔丁酯发生缩合反应；再...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：上海蓝纳成生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：