一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种具有长循环半衰期的前列特异性膜抗原(PSMA)靶向化合物，其结构如式(I)；R

【技术实现步骤摘要】
一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及核医学与分子影像学领域，具体地涉及一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备标记和应用。
技术介绍
前列腺癌是全球范围内男性第二位最常见癌症，在中国是男性第六位最常见癌症。近十年来，中国前列腺癌发病率快速上升，年均增长率已达12.07％。老年男性是前列腺癌的高发人群，且年龄越大患病概率越高。前列腺癌被形容为“沉默的杀手”，早期不易被发现，约三分之二患者在确诊时已发展至晚期。数据表明，至少有65％～75％的前列腺癌患者发生骨转移，出现骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件，甚至是下肢瘫痪。PSMA是一种高表达于前列腺癌及其肿瘤组织或新生血管组织中的II型跨膜蛋白，其由19个细胞内部氨基酸，24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成。PSMA由两个单体，3个基团(细胞内、跨膜氨基酸和、细胞外氨基酸)组成，当有配体(例如小分子拮抗剂或特异性抗体)与PSMA结合后，细胞会发生内吞反应，这时PMAS或者会保留在溶酶体中，或者会被释放到细胞质中。基于以下生物学特性使PSMA成为前列腺癌分子成像的理想靶点：(1)在前列腺癌细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍；(2)在癌症晚期和抗雄性激素治疗的癌细胞中的表达更高，一些研究表明PSMA在癌细胞中的表达随着肿瘤分级的升高而升高；(3)由于PSMA由细胞内和外的基团组成，外部基团可以连接含有不同功能的配体，内部基团含有内吞反应的功能因子，可以启动细胞内吞反应和细胞液内生化循环，从而增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集，改善成像或疗效。这些特征使PSMA成为了一个非常有发展潜力的生物标靶。在人类患者中，标有177Lu的抗PSMA抗体被证明是一种有效的药物，但是它具有一些骨髓和血液学毒性问题，可能是由于其在血液中的长半衰期(天)所致。美国食品药品监督管理局批准了靶向细胞内表位(PSM的7E11)的111In放射性标记的抗PSMA抗体卡罗单抗喷地肽(ProstaScint；EUSAPharma)。然而，抗体的大分子结构以及PSMA的胞内结构域的有限可用性导致在成功诊断/放射治疗后，存活肿瘤病变和假阳性结果的检出率非常低。2020年12月美国食品和药物监督管理局批准了镓68标记的PSMA-11(Ga68PSMA-11)，这是第一种用于前列腺癌患者前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病变的PET成像诊断剂。这样的小分子药物具有从血液中洗脱速度快、周围正常组织摄取率低等特点。但这样的代谢特性对于核素治疗而言却十分不利，因为快速代谢和洗脱导致肿瘤部位有效剂量较低、保留时间过短，需要使用高剂量或更频繁的给药方式以满足治疗需求，增加了不良反应的可能性，不能满足治疗用途的需要。本领域普通技术人员可知，如果小分子药物在血管中循环时间过短或被机体快速清除，将造成药物与靶标结合不充分。因此，需要延长PSMA靶向探针的循环半衰期，使其具有适宜的代谢动力学、较高的肿瘤摄取剂量和较长的肿瘤保留时间，满足核素治疗和显像需求。
技术实现思路
基于上述背景，本专利技术的首要目的在于开发长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，其可与血清白蛋白有效结合，实现白蛋白作为递送载体，从而延长其在外周血中的半衰期，提高在肿瘤中的摄取富集和保留时间。本专利技术能够克服小分子PSMA代谢过快以及靶器官保留时间过短的缺陷，改善靶向PSMA核素治疗和显像效果，具有在临床上推广应用的潜力。本专利技术的另一个目的在于提供一种放射性标记的长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向配合物。本专利技术的另一目的在于提供所述放射性标记的长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向配合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供所述的配合物在靶向前列癌核素显像和治疗中的应用。实现本专利技术上述首要目的技术方案有以下配体合成和放射性标记两个方面。第一方面，本专利技术提供一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，所述的化合物结构如下式(I)所示；其中：L1为-(X)n-(CH2)m-(Y)q-，其中n是0至12的整数(优选0-6的整数)，X和Y独立的选自赖氨酸、谷氨酸或者含有赖氨酸及谷氨酸的衍生结构，m是0至60的整数(优选0-30的整数)，q是0至12的整数(优选0-6的整数)，其中每个CH2可以单独地被-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换；L2是-(CH2)p-，其中p是0至30的整数(优选0-12的整数)，其中每个CH2可以单独地用-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；R1来自前列腺特异性膜抗原靶向化合物，是包含以下任意一种结构的化合物结构：R2是核素螯合基团，选自以下任意一种结构：本专利技术方案中，所述式(I)中的R1优先选自：本专利技术优选的方案中，所述式(I)中的R1为R3为即所述化合物结构如下式(II)所示：其中L1优先选自：-Lys-(CO)-CH2-(CO)-NH-CH2-(CO)、-Lys-(CO)-CH2-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)-NH-CH2-(CO)、-Lys-(CO)-CH2-(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-NH-CH2-(CO)、-(CO)-CH2-(CO)-Lys-、-(CO)-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)-Lys-或-(CO)-CH2-(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-Lys-。本专利技术进一步优选的方案中，所述的化合物结构如下式(II-1)所示：本专利技术优选的方案中，所述的化合物结构还可以是以下式(II-2)至式(II-8)所示的任意一种：或者在此基础上，本专利技术进一步提供制备式(II-1)所示化合物的方法，包括以下步骤：将4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯单边引入Boc保护，接着与4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸反应制备截短型伊文思蓝衍生物；脱去Boc保护，接着与Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸发生酰胺缩合反应；接着在TFA作用下脱除Boc保护基；然后与COOH-PEG4-COOH反应；接着在EDC与NHS的参与下与PSMA-617发生反应；接着利用哌嗪脱除Fmoc保护；最后与DOTA-NHS反应，得到结构如下式(II-1)所示的化合物。本专利技术优选的制备式(II-1)所示化合物的方法，具体包括以下步骤：将4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯(化合物1)与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；化合物2与4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸和亚硝酸钠反应，制得截短型伊文思蓝衍生物(化合物3)；化合物3脱除Boc保护，得到化合物4；化合物4与Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸在HATU和DIPEA作用下，发生缩合反应得到化合物5；将化合物5溶解在三氟乙酸溶液中脱除保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物或其药学上可用的盐，其特征在于：其分子结构是由连接基团L

【技术特征摘要】
1.一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物或其药学上可用的盐，其特征在于：其分子结构是由连接基团L1和L2将截短型伊文思蓝、PSMA靶向化合物和核素螯合基团连接在一起构成，其结构如下式(I)所示



其中：
L1为-(X)n-(CH2)m-(Y)q-，其中n是0至12的整数(优选0-6的整数)，X和Y独立的选自赖氨酸、谷氨酸或者含有赖氨酸及谷氨酸的衍生结构，m是0至60的整数(优选0-30的整数)，q是0至12的整数(优选0-6的整数)，其中每个CH2可以单独地用-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换；
L2是-(CH2)p-，其中p是0至30的整数(优选0-12的整数)，其中每个CH2可以单独地用-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
R1来自前列腺特异性膜抗原靶向化合物，是包含以下任意一种结构的化合物结构：

或者
R2是核素螯合基团，选自以下任意一种结构：





2.权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)中的R1选自：


或者


3.权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式(I)中的R1为R3为即所述化合物结构如下式(II)所示：



所述式(II)中的L1选自：
-Lys-(CO)-CH2-(CO)-NH-CH2-(CO)、-Lys-(CO)-CH2-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)-NH-CH2-(CO)、-Lys-(CO)-CH2-(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-NH-CH2-(CO)、-(CO)-CH2-(CO)-Lys-、-(CO)-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)-Lys-、-(CO)-CH2-(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-Lys-。


4.权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述的化合物结构如下式(II-1)所示：





5.权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述的化合物结构是以下式(II-2)至式(II-8)所示的任意一种：






或者





6.制备长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
将4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯单边引入Boc保护，接着与4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸反应制得截短型伊文思蓝衍生物；脱去Boc保护，接着与Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸发生酰胺缩合反应；接着在TFA作用下脱除Boc；然后与COOH-PEG4-COOH反应酰胺缩合反应；接着在EDC与NHS的参与下与PSMA-617发生反应；接着利用哌嗪脱除Fmoc保护；最后与DOTA-NHS反应，得到结构如下式(II-1)所示的化合物：





7.一种放射性标记...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：上海蓝纳成生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31