一种制备喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物的方法技术

本发明专利技术提供一种制备喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物的方法，包括：喜树碱或其衍生物与羰基化试剂在有机溶剂中反应，加入生成中间体F；中间体F的羟基与氯甲酸酯类化合物发生酰化反应生成中间体G；邻连甲苯胺与在偶联试剂存在下发生酰胺键偶联缩合生产中间体D；中间体D与1

【技术实现步骤摘要】
一种制备喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物的方法


[0001]本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种喜树碱类和伊文思蓝形成的小分子两亲性药物(简称EB
‑
SS
‑
CPT)的制备方法。

技术介绍

[0002]物质的自组装是推动自然界中生物结构和功能进化的最有趣的过程。在过去的几十年里，自组装在为生物医学应用量身定制的多种纳米材料的研发中发挥了重要作用。由于生物屏障的存在，小分子治疗药物在体内溶解性差，药效学和药代动力学不够理想，导致药物传递和利用效率低下。纳米医学的出现使治疗药物可以以纳米材料作为载体，并可以根据不同的参数进行优化，以改善治疗效果。
[0003]现有技术中，喜树碱类和伊文思蓝通过连接结构偶联形成的小分子化合物具有两亲性，记作“EB
‑
CPT”。研究发现，该化合物可以在溶剂中自发地自组装形成胶束样颗粒，并具有一定的抗癌活性，可以作为理想的药物递送载体。但是现有的EB
‑
CPT化合物制备方法副反应较多，反应效率和反应收率都不够理想，纯化难度较大，不利于规模化工业生产。
[0004]因此有必要对EB
‑
CPT的合成方法进行优化，以促进EB
‑
CPT的规模化生产，进一步满足纳米抗癌药物临床应用的需要。

技术实现思路

[0005]鉴于上述背景，本专利技术目的在于：提供一种喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物(EB
‑
CPT)的新的制备方法，使其具有更高的反应效率、更少的副反应和更高的收率，总体更适合工业化生产，且制得的EB
‑
CPT化合物具有更理想的自组装性能。
[0006]本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：
[0007]提供一种制备喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物的方法，包括以下步骤：
[0008]步骤I：喜树碱或其衍生物与羰基化试剂在有机溶剂中反应，后加入生成中间体F；其中n为0
‑
10的整数，优选为0
‑
5的整数，更优选为0
‑
3的整数；
[0009]步骤II：步骤I所得中间体F的羟基与氯甲酸酯类化合物发生酰化反应生成中间体G；
[0010]步骤III：邻连甲苯胺与在偶联试剂存在下发生酰胺键偶联缩合生产中间体D；其中m为0
‑
10的整数，优选为0
‑
5的整数，更优选为0
‑
3的整数；
[0011]步骤IV：步骤III所得的中间体D与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸单钠盐发生重氮化偶联反应生成中间体E；
[0012]步骤V：步骤IV所得的中间体E脱除保护基得到中间体C；
[0013]步骤VI：步骤V所得的中间体C与步骤II得到的中间体G在有机溶剂中发生亲核取代反应生成EB
‑
SS
‑
CPT，即喜树碱类和伊文思蓝通过二硫键及氨基甲酸酯键偶联的两亲性
化合物。
[0014]本专利技术所述的制备方法中，步骤I所述的喜树碱或其衍生物选自以下式(I)或式(II)所示的任意一种：
[0015][0016]本专利技术所述的制备方法中，步骤I所述的羰基化试剂可以是光气、二光气、三光气或羰基二咪唑等羰基化试剂中的任意一种。
[0017]本专利技术所述的制备方法中，步骤I所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N'
‑
二甲基乙酰胺或1,2
‑
二氯乙烷中的任意一种。
[0018]本专利技术所述的制备方法中，步骤II所述的氯甲酸酯类化合物可以是氯甲酸
‑4‑
硝基苯酯或2,2,2
‑
三氯氯甲酸乙酯。
[0019]本专利技术所述的制备方法中，步骤III所述的偶联试剂可以是2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
氧基三(二甲氨基)磷(BOP)或六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的任意一种。
[0020]本专利技术所述的制备方法中，步骤V所述的脱除保护基可以使用以下溶剂处理中间体E：三氟乙酸、乙二硫醇和苯甲硫醚以(10
‑
100):(0
‑
90):(0
‑
90)的体积比混合得到的混合溶剂。
[0021]本专利技术所述的制备方法中，步骤VI所述的有机溶剂可以是N,N'
‑
二甲基甲酰胺、N,N'
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种。
[0022]本专利技术优选的一种实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
[0023]步骤I：喜树碱与羰基化试剂在有机溶剂中反应，后加入双(2
‑
羟乙基)硫化物生成中间体F；
[0024]步骤II：步骤I所得的中间体F的羟基与氯甲酸
‑4‑
硝基苯酯发生酰化反应生成中间体G；
[0025]步骤III：邻连甲苯胺与N
‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
氨基丁酸在偶联试剂存在下发生酰胺键偶联缩合生产中间体D；
[0026]步骤IV：步骤III所得的中间体D与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸单钠盐发生重氮化偶联反应生成中间体E；
[0027]步骤V：步骤IV所得的中间体E脱除保护基得到中间体C；
[0028]步骤VI：步骤V所得的中间体C与步骤II得到的中间体G在有机溶剂中发生亲核取代反应生成EB
‑
SS
‑
CPT
‑
III，即结构如下式(III)所示的喜树碱类和伊文思蓝通过二硫键及氨基甲酸酯键偶联的两亲性化合物。
[0029][0030]所述EB
‑
SS
‑
CPT
‑
III的合成路线如下：
[0031][0032][0033]与现有技术相比，本专利技术通过新的合成路线合成了由二硫键及氨基甲酸酯键将喜树碱类和伊文思蓝偶联在一起的EB
‑
CPT两亲性化合物。该方法合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物的方法，包括以下步骤：步骤I：喜树碱或其衍生物与羰基化试剂在有机溶剂中反应，后加入生成中间体F；其中n为0
‑
10的整数，优选为0
‑
5的整数，更优选为0
‑
3的整数；步骤II：步骤I所得中间体F的羟基与氯甲酸酯类化合物发生酰化反应生成中间体G；步骤III：邻连甲苯胺与在偶联试剂存在下发生酰胺键偶联缩合生产中间体D；其中m为0
‑
10的整数，优选为0
‑
5的整数，更优选为0
‑
3的整数；步骤IV：步骤III所得的中间体D与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸单钠盐发生重氮化偶联反应生成中间体E；步骤V：步骤IV所得的中间体E脱除保护基得到中间体C；步骤VI：步骤V所得的中间体C与步骤II得到的中间体G在有机溶剂中发生亲核取代反应生成EB
‑
SS
‑
CPT，即喜树碱类和伊文思蓝通过二硫键及氨基甲酸酯键偶联的两亲性化合物。2.一种制备喜树碱类和伊文思蓝偶联的两亲性化合物的方法，所述的两亲性化合物结构如下式(III)所示：具体包括以下步骤：步骤I：喜树碱与羰基化试剂在有机溶剂中反应，后加入双(2
‑
羟乙基)硫化物生成中间体F；步骤II：步骤I所得的中间体F与氯甲酸酯类化合物反应生成中间体G；步骤III：邻连甲苯胺与N
‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
氨基丁酸在偶联试剂存在下发生酰胺键偶联缩合生产中间体D；步骤IV：步骤III所得的中间体D与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸单钠盐发生重氮化偶联反应生成中间体E；步骤V：步骤IV所得的中间体E脱除保护基得到中间体C；步骤VI：步骤V所得的中间体C与步骤II得到的中间体G在有机溶剂中发生亲核取代反应生成EB
‑
SS
‑
CPT
‑
III，即结构如式(III)所示的喜树碱类和伊文思蓝通过二硫键及氨基甲酸酯键偶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小元，吴晓明，杨清宝，周子健，何田，
申请(专利权)人：上海蓝纳成生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：