一种自组装形成的纳米囊泡药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种纳米囊泡药物，含有与伊文思蓝偶联的喜树碱(EB

【技术实现步骤摘要】
一种自组装形成的纳米囊泡药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于自组装纳米药物领域，具体是涉及一种自组装形成的纳米囊泡药物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症是全球第二大死亡原因，已成为威胁人类生存健康的主要原因之一，据世界卫生组织统计，2020年全球新发癌症病例1929万例，全球癌症死亡病例996万例。全球大约六分之一的死亡由癌症造成,近70％的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。由于中国是世界第一人口大国，2020年新发癌症人数和死亡人数都远超世界其他国家。因此治疗癌症、提高癌症病人的生存率和生活质量成为了一个世界性的难题。目前，癌症一般使用手术治疗、放射治疗、化学治疗以及最近几年新启的免疫治疗等治疗方式。但是这些治疗方式却存在着一定的弊端。它们都会在患者的身体中出现很多的副作用，让患者苦不堪言。化疗手段仍然是癌症治疗的主要方法之一。然而，大多数化疗药物，比如喜树碱(camptothecin)、紫杉醇(paclitaxel)等，在水中溶解度有限，稳定性差，而且对人体正常组织具有严重的副作用。因此，对化疗药物的改性以及设计有效的药物投递系统一直是药物控制释放领域的研究焦点。
[0003]纳米药物由于其特殊的纳米尺度效应和纳米结构效应等理化特性，具有较为特殊的生物学特性，被科学家们广泛的用于癌症研究和治疗。在体内可能通过被动靶向、主动靶向、物理靶向、化学靶向等方式高选择性分布于特定的器官、组织、细胞、细胞内结构，改变原形药物的药代动力学特征如体内组织分布，并进而影响其安全性和有效性。纳米药物可以有效提高抗癌药物在生理环境中的分散性和稳定性，延长纳米药物在血液中的循环时间，提高药物在肿瘤组织中的富集。相比较于传统的小分子化疗药物，纳米药物可以有效提高抗肿瘤活性，降低对正常组织的毒副作用。
[0004]在过去的几十年里，纳米医学的巨大发展也强调了自组装在为生物医学应用量身定做多样化的纳米材料方面的重要作用。小分子两亲性药物，一般由疏水性的化疗药物连接到亲水性小分子，例如低聚乙二醇，多肽序列，或另一种亲水性药物。与聚合物药物偶联物(polymer drug conjugates)相比，小分子两亲性前药可以比较容易地合成，具有特定的化学结构，和高的药物负载能力。然而，很多小分子两亲性前药利用喜树碱的内酯环上的羟基作为链接基团，并形成相当稳定的酯键，这导致极其缓慢的释放和显著减少对癌细胞的细胞毒性。此外，由于临界聚集浓度较高，药物两亲物可能不能在体内维持其纳米结构，进而不能受益于纳米尺寸载体的增强的渗透性和保留(EPR)效应。由于生物屏障的存在，单分子(例如，治疗性药物)通常太小而不能有效地传递到感兴趣的目标，从而导致不良的治疗结果。与此形成对比的是，由多个分子自组装而来的大小合适的纳米材料是提高药物输送和利用效率的很有前途的平台。在各种纳米粒子构型(如胶束、纤维)中，具有泡状结构的脂质体在临床转化方面取得了最大的成功，包括美国食品和药物管理局(FDA)最近批准的一种siRNA纳米药物(即Onpattro)。虽然成功的原因还不清楚，但脂质体纳米颗粒对细胞膜结
构的模拟结构可能起到重要作用。为此，过去几十年来，人们花了大量的努力来探索脂质体样囊泡结构作为纳米医学中的输送载体。因此，设计有效的纳米载药体系一直是药物控制释放领域的研究焦点。
[0005]喜树碱(Camptothecin，CPT)是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶I(TOPO I)，在临床前研究中具有显著的抗肿瘤活性。但由于其自身水溶性差，生理环境下易水解失活以及严重的毒副作用，喜树碱没能在临床试验中获得成功。通过对喜树碱改性，目前已有几个喜树碱类似物药物通过了美国食品和药物管理局(FDA)批准用于结肠癌的治疗，如伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)。另一方面，这些药物中的内酯结构(lactone form)在血液循环过程中容易水解成羧基结构，从而导致药效急剧下降。因此非常有必要开发出一种具有肿瘤选择性释放的纳米药物来投递喜树碱。
[0006]紫杉醇(Paclitaxel PTX)是一种新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。具有高度亲脂性，不溶于水，为了促进水溶性，TAXOL加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，聚氧乙基代蓖麻油可溶解PVC输液器中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐，引起严重的不良反应。
[0007]分子试剂可以通过不同的驱动力与纳米颗粒结合，例如范德华吸附和化学共轭。对于脂质纳米粒子，亲水性和疏水性分子都可以分别装载在囊泡的内部空间和膜上。然而，为了促进自组装，大多数脂质体囊泡的载药量(DLC)通常较低，约为或小于10％的重量(wt)。对于基于聚合物的药物偶联物，由于聚合物支架的重量贡献相对较大，DLC通常更低。因此，纳米医学中的这些赋形剂的很大一部分可能会给患者带来额外的负担，并在高剂量给药时导致全身毒性。因此，追求以最少赋形剂实现高载药量纳米药物的研究已经获得了巨大的动力，尤其是脂质体和脂质体样囊泡纳米药物。例如，沈等人(J.Am.Chem.Soc.2010,132,4259
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4265)使用低聚物乙二醇共轭抗癌药物喜树碱(CPT)来模拟磷脂结构并组装纳米胶囊，使得CPT的DLC高达58wt％；梁等人(Adv.Mater.2017,29,1703135)制备了一种CPT
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氟尿苷共轭两亲物，它可以自组装成脂质体纳米药物，具有相当高的DLC。最近，据报道紫杉醇(PTX)作为最广泛使用的抗癌药物之一，可促进基于PTX的两亲物Spheropax从胶束到细丝结构的自组装。因此，我们推测PTX可能作为介质促进与其他两亲物的共组装，从而获得具有增强型DLC的纳米医学。考虑到PTX的有效活性和联合治疗中潜在的协同效应，这一假设的成功可能为转化纳米医学提供重要的见解。已有研究在非小细胞肺癌中进行了PTX和CPT联合治疗的临床试验，试验结果显示了可观的药效活性和有利的生存数据。然而，使用所述的顺序给药方案对不同细胞系的联合研究报告了有争议的结果，这引起了人们对优化PTX和CPT联合治疗模型的极大兴趣。本专利技术人团队在先的研究(例如CN106946899A)获得了一种基于CPT的两亲性药物通过自组装与PTX形成的联合纳米制剂，该联合纳米制剂成功地实现了基于CPT的两亲性药物对PTX的物理包裹而非化学偶联，不仅具有很高的载药量，而且有效保存了PTX的药效，并通过体外实验被证实了对某些癌细胞的联合毒性。但是该联合纳米制剂是以纤维或胶束形态存在的，其胶束长度通常在数百纳米甚至达到微米级别，这种形态的纳米粒子无法以注射方式用于活体的给药治疗，在人或动物的体内实验和临床推广方面存在局限性。

技术实现思路

[0008]鉴于上述技术背景和优化需求，本专利技术的首要目的在于：提供一种基于PTX和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米囊泡药物，含有与伊文思蓝偶联的喜树碱(EB
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CPT)和紫杉醇类；所述的纳米囊泡内部有空腔，其囊壁结构由所述EB
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CPT物理包裹所述紫杉醇类构成；所述的纳米囊泡药物呈球形，任意截面直径不大于150nm，且三维尺寸中任意两个维度的尺寸比例不大于2:1，其囊壁厚度在2～20nm；所述的EB
‑
CPT结构如下式(I)所示：其中，R1是来自式(II)或式(III)所示结构的喜树碱或其衍生物基团；R2为
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CH2‑
，或者
‑
O
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中的一种；X为S或者
‑
CH2‑
中的一种；n1，n2为重复单元数，均为0
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10的整数；2.权利要求1所述的纳米囊泡药物，其特征在于，所述的紫杉醇类是式(IV)～式(VI)所示的紫杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)或卡巴他赛(Cabazitaxel)中的任意一种：或者3.权利要求1所述的纳米囊泡药物，其特征在于：所述式(I)的X为S，n1和n2均为0
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5的整数；进一步优选0
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3的整数。4.权利要求1所述的纳米囊泡药物，其特征在于：所述的EB
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CPT结构如下式(VII)所示：
5.权利要求1所述的纳米囊泡药物，其特征在于：所述的EB
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CPT与紫杉醇类在所述纳米囊泡中的重量比为1:N，其中N的取值大于0且小于或等于2.5，更优选大于或等于0.5且小于或等于2，进一步优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小元，吴晓明，何田，周子健，杨清宝，
申请(专利权)人：上海蓝纳成生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：