一种稠合多环吡啶酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种如式I所示的稠合多环吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体及其用途，更具体地说，本发明专利技术所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。制作用的抗流感药物。制作用的抗流感药物。

【技术实现步骤摘要】
一种稠合多环吡啶酮衍生物及其用途
专利

[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种稠合多环吡啶酮衍生物及其用途。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。

技术介绍

[0002]流行性感冒是流感病毒引起的具有高度传染性的呼吸道疾病，其中甲型流感病毒宿主范围最广，既可以感染禽类也可以感染哺乳类，极易造成世界范围内大流行。流感病毒仅在近百年内就发生了4次流感大爆发(1918年，1957年，1968年，2009年)。其中，1918年爆发的“西班牙流感”(H1N1)直接导致约5000万人死亡，是人类历史上死亡人数最多的流感大爆发。而最近一次在2009年爆发的“墨西哥流感”(A/2009/H1N1)迅速蔓延至全球214个国家，仅在爆发的12个月间就导致约20万人死亡。因此，对于流感病毒感染的预防和早期治疗，研制新型广谱抗流感病毒药物显得非常重要。通常，这些新菌株由现有流感病毒从其他动物物种向人类传播引起。
[0003]流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80
‑
120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白 (NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、 P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白 (MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin，H)和神经氨酸酶(neuraminidase，N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的 N
‑
乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作用。
[0004]对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或 8个片段的负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1
‑
F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。
[0005]由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病毒的信使RNA(mRNA)需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5
′
帽状(CAP)结构和3
′ꢀ‑
poly(A)尾结构。其中，5
′
帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5
′
端剪切“抢来的”。这种被称为帽依赖型的方式，夺取宿主 mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录，是流感病毒转录起始所必须的。
[0006]正因为帽依赖型内切酶是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对帽依赖型内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响，即具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。
[0007]目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。接种流感疫苗是主要的预防性方法，具有高效性，但是它具有较大的不足之处是必须每年注射一次，且对免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外，如果预测的流感疫苗种类不正确，将使疫苗的效力降低至25％。因此，抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。
[0008]至今为止，FDA批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类：1)M2离子通道阻断剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个国家已经批准的帕拉米韦和拉尼米韦。此外，目前仅在日本批准上市的抗流感药物有RNA抑制剂法匹拉韦及Xofluza。由于目前流行的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒NS基因出现S31N突变)，金刚烷胺类药物已不再是WHO推荐的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择，然而，研究人员已陆续发现了对奥司他韦产生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株，表明其耐药情况仍值得我们重点关注。最近，核酸酶内切酶抑制剂baloxavirmarboxil(Xofluza)在日本获批(Hayden FG，et al“BaloxavirMarboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents.”N Engl J Med.2018； 379(10)：913
‑
923)。但流感病毒抗药性不可避免的会出现，针对同一靶点不同化学结构的小分子有可能会有不同的抗药性，因此发展新的流感病毒核酸酶内切酶抑制剂依然很有必要。
[0009]帽依赖型内切酶是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对帽依赖型内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响。这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。本专利技术满足了这些需要，并提供了其它相关的优点。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的之一在于提供可作为帽依赖型内切酶抑制剂的新型吡啶酮衍生物，其在活性、药代动力学特性如生物利用度以及细胞毒性等中的至少一个方面优于现有的吡啶酮衍生物。
[0011]本专利技术的目的之二是提供一类吡啶酮衍生物，其不仅具有优异的帽依赖性内切核酸酶抑制活性和低的细胞毒性，而且同时还具有显著改善的药代动力学特性尤其是生物利用度。
[0012]本专利技术提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本专利技术提供了一类具有CEN抑制作用的如式I通式所示的稠合多环吡啶酮衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N
‑
氧化物、多晶体、共晶体、互变异构物、立体异构体或它们的混合物或前药。
[0013][0014]其中，
[0015]R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘，且R1、R2和R3中至少有一个为氘；
[0016]R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢或氟；
[0017]R8为氢、任取代的磷酸酯基、C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的稠合多环吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N
‑
氧化物、多晶体、共晶体、互变异构物、立体异构体或它们的混合物或前药，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢或氘，且R1、R2和R3中至少有一个为氘；R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢或氟；R8为氢、任取代的磷酸酯基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6碳环基、(C3‑6碳环基)
‑
C1‑2亚烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、(3
‑
6个原子组成的杂环基)
‑
C1‑2亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑2亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑2亚烷基、其中所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6碳环基、C3‑6碳环基
‑
C1‑2亚烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、(3
‑
6个原子组成的杂环基)
‑
C1‑2亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑2亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基和(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，或
‑
C(＝O)
‑
Y1、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
Y2、
‑
(CH2)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
Y1、
‑
(CH2)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
O
‑
Y2、
‑
(CHCH3)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
Y1以及
‑
(CHCH3)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
O
‑
Y2；Y1为任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及
‑
C(R
*
)2NHR
**
；并且每个R
*
和R
**
独立地为氢或任选取代的C1‑6烷基；Y2为任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团。2.如权利要求1所述的稠合多环吡啶酮衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N
‑
氧化物、多晶体、共晶体、互变异构物、立体异构体或它们的混合物或前药，其中，R1为氘时；为如下式II结构所示的化合物：R2和R3各自独立地选自氢或氘；R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢或氟；
R8为氢、任取代的磷酸酯基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6碳环基、(C3‑6碳环基)
‑
C1‑2亚烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、(3
‑
6个原子组成的杂环基)
‑
C1‑2亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑2亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑2亚烷基、其中所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6碳环基、C3‑6碳环基
‑
C1‑2亚烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、(3
‑
6个原子组成的杂环基)
‑
C1‑2亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑2亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基和(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，或
‑
C(＝O)
‑
Y1、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
Y2、
‑
(CH2)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
Y1、
‑
(CH2)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
O
‑
Y2、
‑
(CHCH3)
‑
O
‑
(C＝O)
‑
Y1以及
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王永钢，林寨伟，廖辉，胡双华，张世喜，杨文逊，
申请(专利权)人：湖南南新制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：