吡咯并[2,3-d]六员杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及一种如通式(I)的吡咯并[2,3

【技术实现步骤摘要】
吡咯并[2,3
‑
d]六员杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途


[0001]本专利技术提供了一种吡咯并[2,3
‑
d]六员杂芳环衍生物具有吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶基或吡咯并[2,3
‑
d]吡啶基衍生物且具有Janus激酶(JAK)激酶抑制活性，尤其对JAK3激酶具有选择性的、较高的抑制活性。本专利技术还涉及包含这样的化合物的组合物、用于制备这样的化合物的方法，以及用于治疗和预防通过JAK3失调所介导的疾病的方法。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAKs)属于酪氨酸激酶家族，通过它们磷酸化酪氨酸残基的能力来改变含有它们的蛋白质的功能。在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，将细胞外信号从细胞表面受体转移到细胞内细胞核，改变DNA的转录和随后的翻译蛋白质。JAK
‑
STAT通路作用于50种以上的下游细胞因子和生长因子，因此，JAK激酶被认为是为免疫系统的中枢沟通节点。Janus激酶(JAKs)有四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。每个细胞表面受体都需要通过一对相同的同型二聚体(例如JAK2/JAK2)或异二聚体(例如JAK1/JAK3)来发出信号，激活下游的STAT蛋白(信号转导器和激活物)，调控相应靶基因启动子进而影响DNA的转录和随后的翻译蛋白质。每对JAK都有不同的激活配体和作用的下游效应子(Pharmacological Research，2019，147，104392)。
[0003]JAK
‑
STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK
‑
STAT通路作用于50种以上的下游细胞因子和生长因子，这些因子包括白介素类(IL
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2～7、IL
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9、IL
‑
10、IL
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15、IL
‑
21)、干扰素类(IFN
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α、IFN
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β、IFN
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γ)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨细胞集落刺激因子(GM
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CSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)等，其在参与免疫细胞和造血干细胞的增殖、免疫调节的生物学过程中起关键作用。不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而实现差异化的生物学功能。JAK1可与IL
‑
10、IL
‑
19、IL
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20、IL
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22、IL
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26、IL
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28、IFN
‑
α、IFN
‑
γ、gp130家族中的IL
‑
6以及含γc的其它受体等结合(Cell,1998,93:373
‑
383)。小鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起着关键作用(Gene,2002,285:1
‑
24)。JAK1是免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点。JAK1抑制剂可用于治疗/预防自身免疫性疾病、炎症和肿瘤(Blood,2010,115:3287
‑
3295)，如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、关节炎、银屑病、克罗恩病、红斑狼疮、获得性免疫缺陷综合症、白塞病(Hum.Genet.,2013,132:1049
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1058)等。JAK2在包括EPO、GH、PRL、IL
‑
3、IFN
‑
γ等多种受体信号调节过程中发挥重要作用(Gene,2002,285:1
‑
24；
[0004]Nat.Rev.Mol.CellBiol.,2002,3:651
‑
662)。在小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血引起的动物死亡(J.Biol.Chem.,2007,282:20059
‑
20063)；人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等的发生密切相关(Immunol.Rev.,2009,228:273
‑
287)。因此，JAK2已成为该类疾病的治疗/预防的确切作用靶点。JAK3通过与IL
‑
2、IL
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4、IL
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7、IL
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9、IL
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15、IL
‑
21等细胞因子受体复合物中的γ共链(γc)相结合，调节细胞信号传导。JAK3或γc突变都可导致重症联合免疫缺陷(SCID)(Blood，1996,88:817
‑
823)。JAK3活性异常表现为T细胞和NK细胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫系统等的正常生物学功能。基于其功能特点和特殊的组织分布，JAK3成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点，其抑制剂在类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病和溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病、银屑病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治疗/预防方面具有重要的临床应用价值(Trends Pharm.Sci.,2004,25:558
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562)。TYK2是JAK家族中的第一个成员，其可被IFNs、IL
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10、IL
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6、IL
‑
12、IL
‑
23、IL
‑
27等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等(Gene,2002,285:1
‑
24)。
[0005]早期获批的JAK抑制剂都属于非选择性的JAK抑制剂，2011年，首个由美国Incyte公司开发的JAK抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)在美国批准上市，是第一款专门用于治疗骨髓纤维化的药物。2012年，随着托法替布(Tofacitinib)被FDA批准用于治疗类风湿关节炎(RA)后，2017年，由In本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其对映异构体或非对映异构体或其混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物、结晶形式或前药：其中，X独立地选自N，CH或CCN；R独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1
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C8炔基、C1
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C8卤代炔基、C3
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C5环烷基取代炔基、亚甲基氧烷基取代炔基、亚甲基氧卤代烷基取代炔基、5
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6元芳环或杂芳环取代炔基、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链烷氧基亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基亚甲基、C1
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C6线性或支链烷氧基二氟亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基二氟亚甲基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基氟代亚甲基、卤代C1
‑
C6线性或支链烷氧基氟代亚甲基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6烷基取代环烷基、C3
‑
C6卤素取代环烷基、C6
‑
C10芳基、包含5
‑
和/或6
‑
元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1
‑
C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1
‑
C6线性或支链烷基、(杂环基)C1
‑
C6线性或支链烷基、(C1
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C6线性或支链烷基)芳基、(C1
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C6线性或支链烷基)杂芳基、(C1
‑
C6线性或支链烷基)杂环基、C1
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C6线性或支链全氟烷基、C1
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C6线性或支链烷氧基、C1
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C6线性或支链全氟烷氧基、异丙基羰基、叔丁基羰基、氨基、羧基、氨基羰基、(C1
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C6线性或支链烷基)氨基羰基氨基、(C1
‑
C6线性或支链烷基)氨基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基；其中所述烷基、芳基和杂芳基独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、(C1
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C6线性或支链烷基)氨基羰基和C3
‑
C6环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体或非对映异构体或其混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物、结晶形式或前药，当X为N时，具有如下式(II)所示结构：其中，R独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1
‑
C8炔基、C1
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C8卤代炔基、C3
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C5环烷基取代炔基、亚甲基氧烷基取代炔基、亚甲基氧卤代烷基取代炔基、5
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6元芳环或杂芳环取代炔基、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链烷氧基亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基亚甲基、C1
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C6线性或支链烷氧基二氟亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基二氟亚甲基、C1
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C6
线性或支链烷氧基氟代亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基氟代亚甲基、C3
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C6环烷基、C3
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C6烷基取代环烷基、C3
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C6卤素取代环烷基、C6
‑
C10芳基、包含5
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和/或6
‑
元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1
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C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1
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C6线性或支链烷基、(杂环基)C1
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C6线性或支链烷基、(C1
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C6线性或支链烷基)芳基、(C1
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C6线性或支链烷基)杂芳基、(C1
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C6线性或支链烷基)杂环基、C1
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C6线性或支链全氟烷基、C1
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C6线性或支链烷氧基、C1
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C6线性或支链全氟烷氧基、异丙基羰基、叔丁基羰基、氨基、羧基、氨基羰基、(C1
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C6线性或支链烷基)氨基羰基氨基、(C1
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C6线性或支链烷基)氨基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基；其中所述烷基、芳基和杂芳基独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、(C1
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C6线性或支链烷基)氨基羰基和C3
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C6环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体或非对映异构体或其混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、阻转异构体、同位素标记的衍生物、结晶形式或前药，当X为CH时，具有如下式(III)所示结构：其中，R独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1
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C8炔基、C1
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C8卤代炔基、C3
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C5环烷基取代炔基、亚甲基氧烷基取代炔基、亚甲基氧卤代烷基取代炔基、5
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6元芳环或杂芳环取代炔基、C1
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C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链烷氧基亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基亚甲基、C1
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C6线性或支链烷氧基二氟亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基二氟亚甲基、C1
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C6线性或支链烷氧基氟代亚甲基、卤代C1
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C6线性或支链烷氧基氟代亚甲基、C3
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C6环烷基、C3
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C6烷基取代环烷基、C3
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C6卤素取代环烷基、C6
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C10芳基、包含5
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和/或6
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元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1
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C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1

【专利技术属性】
技术研发人员：王永钢，陈海杰，廖辉，胡双华，
申请(专利权)人：湖南南新制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：