一种达可替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达可替尼的制备方法，其包括以下步骤：(N

【技术实现步骤摘要】
一种达可替尼的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种达可替尼的制备方法

技术介绍

[0002]达可替尼(Dacomitinib)，化学名称为(2E)
‑
N
‑
[4
‑
[(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基]‑‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹唑啉基]‑4‑
(1
‑
哌啶基)
‑2‑
丁烯酰胺，2019年在中国上市。Dacomitinib最初由辉瑞研发，2012年授权给SFJ Pharmaceuticals合作开发。达可替尼在中国获批单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
[0003]在CN1972688B中记载了由N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
氟
‑6‑
硝基
‑4‑
喹唑啉胺合成达可替尼的原研工艺。该原研工艺在还原苯环上的硝基时使用重金属催化剂及氢气还原，成本高、反应时间长和易爆气体隐患。其次该原研工艺在胺基缩合反应使用到草酰氯，草酰氯对空气湿度十分敏感，且具有不愉快的气味，再加上反应过于剧烈，对环境不友好不安全。再次，催化加氢还原硝基的方法难以控制：当条件不能得到很好的控制时，会生成少量脱氯杂质，而这些杂质在下游步骤中难以清除。该脱氯反应对钯催化剂极其敏感，氢化器中残留的痕量催化剂足以导致脱氯杂质的形成。最后，由于中间体及原料药的性质，这些中间体及原料药在大部分溶剂中的溶解度很低，原研合成路线需要耗费大量的溶剂，对环境造成污染且降低产能瓶颈，成本高企。我们专利技术的专利规避了使用贵金属，易燃易爆的气体，以及避免使用催化加氢反应不彻底带来的杂质，在溶剂使用量上也有明显的下降优势。

技术实现思路

[0004]本专利技术通过甲氧化取代反应，还原反应，缩合反应，重结晶结合水得到高纯度的达可替尼，且收率较高，使得达可替尼作为一线二代治疗非小分子肺癌的成本降低巨大，适合工业化生产。其合成路线如下：
[0005][0006](i)具体地，化合物01(N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
氟
‑6‑
硝基
‑4‑
喹唑啉胺)在碱/甲醇体系发生甲氧化反应，得化合物02(N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺)；
[0007][0008](ii)具体地，化合物02和水合肼发生还原反应，得化合物03(N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉
‑4‑
胺)；
[0009][0010](iii)具体地，化合物03与酰氯化的化合物11在N
‑
甲基吡咯烷酮溶剂中进行缩合反应得到粗品，再在乙醇水溶液中精制得到达可替尼。
[0011][0012]上述制备方法包括甲氧化取代反应，还原反应，缩合反应，重结晶结合水得到高纯度的达可替尼，且收率较高，使得达可替尼作为一线二代治疗非小分子肺癌的成本降低巨大，适合工业化生产。
[0013]进一步地，步骤1中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠和碳酸钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
[0014]进一步地，步骤1中所述的甲氧化反应的反应温度为25℃至65℃，优选为50℃至65℃。
[0015]进一步地，步骤1中所述化合物01与碱的摩尔比为1.0:1.0至1.0:3.0，优选摩尔比为1.0:2.0至1.0:2.5。
[0016]进一步地，步骤2的还原反应为：以水合肼作为还原剂、在催化剂存在下，在有机溶剂条件下，化合物02发生还原反应生成化合物03。任选地，步骤2中所述的有机溶剂选自1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺，N
‑
甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的一种或多种的混合物，优选为四氢呋喃溶剂；催化剂优选为三氯化铁；任选地，化合物02与还原剂的摩尔比为1.0:5.0至1.0:12.0，优选摩尔比为1.0:8.0；任选地，步骤2的反应温度45～70℃，优选55～65℃。
[0017]相对于原研工艺在还原苯环上的硝基时使用重金属催化剂及氢气还原的成本高、反应时间长和高压气体隐患，本专利技术使用水合肼还原则能够快速高效完成反应，并且成本低得多。
[0018]进一步地，步骤2中所述的化合物02与还原剂反应结束后进行热过滤和浓缩，然后倒入析晶溶剂中进行析晶。其中，析晶溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃或饮用水，优选为饮用水；化合物02和水的质量比为1：8至1：15，优选1：10。
[0019]进一步地，步骤3为：化合物11首先与氯化试剂发生酰氯化反应后，再与化合物03进行缩合反应，反应结束后调节体系pH值，冷却析晶得到达可替尼粗品。在本专利技术的上述合成路线中，化合物03直接和化合物11缩合，与原研合成路线相比，使得整个合成路线比原研路线更为简单。
[0020]进一步地，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和草酰氯中的一种或多种，优选为氯化亚砜；使用氯化亚砜进行氯化更加稳定高效、使反应操作简洁，且使用氯化亚砜比用
三氯氧磷反应制备酰氯，反应更易控制，环境友好，安全性高。
[0021]进一步地，反应溶剂优选为N
‑
甲基吡咯烷酮。
[0022]进一步地，化合物11与氯化试剂的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.3，优选为1.1:1.0；所述的酰氯化反应的反应温度为
‑
10℃至15℃，优选为
‑
5℃至5℃；化合物03与化合物11的摩尔比为1.0:1.0至1.0:1.5，优选摩尔比为1.0:1.3。
[0023]进一步地，步骤3中的淬灭所采用的质子溶剂为水、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选地，水做淬灭剂。所述猝灭的温度为
‑
20℃至10℃，优选为
‑
5℃至5℃。
[0024]进一步地，步骤3还包括重结晶。在上述重结晶中，重结晶溶剂与化合物04的质量比为10:1至20:1，优选地，质量比为12:1；所述的精制溶剂选自乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇，优选为乙醇；所述重结晶的温度为40℃至80℃，优选为60℃至70℃。
[0025]进一步地，步骤4中达可替尼的制备中使用的混合溶剂为甲醇/水，乙醇/水，四氢呋喃/水，2
‑
甲基四氢呋喃/水，异丙醇/水，优选地，乙醇/水；所述的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为10:1至20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达可替尼的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：S1.将N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
氟
‑6‑
硝基
‑4‑
喹唑啉胺和碱加入到甲醇中搅拌，反应得到N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺；S2.向N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
硝基喹唑啉
‑4‑
胺中加入催化剂、活性炭、还原剂和四氢呋喃，加热搅拌至回流反应得到还原产物N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉
‑4‑
胺；S3.将(2E)
‑4‑
(1
‑
哌啶基)
‑2‑
丁烯酸盐酸盐和溶剂在低温下搅拌，滴加酰化试剂进行酰化反应，酰化反应完全后滴加步骤S2制得的还原产物N

【专利技术属性】
技术研发人员：吴志，李汉尧，张纲，古锦辉，白杨，赵飞，李添镖，胡双华，
申请(专利权)人：湖南南新制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：