氨基三嗪酮化合物及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及了一种具有通式(I)的杂环化合物氨基三嗪酮衍生物，其具有P2X3受体拮抗活性，尤其对P2X3具有选择性的、较高的拮抗活性。本发明专利技术还涉及包含这样的化合物其制备的方法、包含其的药物组合物，药学上可接受的盐以及其在制备作为P2X3受体拮抗剂用于治疗和预防P2X3介导的病况的药物中的用途。P2X3介导的病况的药物中的用途。P2X3介导的病况的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
氨基三嗪酮化合物及其制备方法和药物用途


[0001]本专利技术涉及一种杂环化合物，其具有氨基三嗪酮基衍生物且具有P2X3受体拮抗活性，尤其对P2X3具有选择性的、较高的抑制活性。本专利技术还涉及包含这样的化合物的组合物、用于制备这样的化合物的方法，以及其在制备作为P2X3受体拮抗剂用于治疗和预防P2X3介导的病况的药物中的用途。

技术介绍

[0002]P2X家族是一个嘌呤配体ATP门控离子通道由P2X亚基P2X1到P2X7的同源三聚体组成。P2X3同源三聚体的和P2X2/3异三聚体受体是迷走神经感觉神经元上研究最充分的P2X受体，它们在气道的外周末端和中枢神经系统的中央末端由迷走神经感觉神经元表达，例如下尿路和呼吸道。临床前研究表明，刺激P2X3同源三聚体受体(由颈静脉迷走神经传入神经元表达)会导致一种短暂的、快速失活动电流，而刺激P2X2/3异三聚体受体(由节点型迷走神经传入神经元表达)会导致较长时间的缓慢失活电流，这表明刺激P2X2/3受体可能需要诱发动作电位。用于气道疾病和炎症ATP可通过跨膜蛋白pannexin
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1通道从气道上皮细胞释放对多种刺激和机制的反应，包括损伤，炎症和环境刺激(例如，过敏原和污染物)。通过与气道炎症产生的细胞外ATP结合，激活迷走纤维感觉神经元，从而启动咳嗽反射。P2X3拮抗剂在不影响中枢神经系统的情况，通过抑制慢性咳嗽发生的病理达到疗效。
[0003]默克的gefapixant(CN105682659)是一种P2X3受体拮抗剂，在一项评估RCC和UCC患者的临床试验中剂量从7.5mg 2次/天到600mg 2次/天的研究中，已证明其在减少客观咳嗽频率和改善患者报告的预后方面的疗效(Smith JA,Kitt MM,Morice AH,et al.Gefapixant,aP2X3 receptor antagonist,for the treatment of refractory or unexplained chronic cough:arandomised,double
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blind,controlled,parallel
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group,phase 2b trial.Lancet Respir Med 2020；8:775
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785.)。虽然未观察到与严重不良事件相关，但是很多患者具有味觉相关的不良事件以剂量依赖的方式发生。
[0004]慢性咳嗽影响到全球人口的10％。虽然许多慢性咳嗽患者通过对相关病症的正确诊断和治疗(如哮喘、鼻炎或反流性疾病)得到缓解，但其他许多患者即使在相关病症得到药物控制(如顽固性慢性咳嗽(RCC))或无法确诊(如:不明原因慢性咳嗽(UCC))RCC和UCC患者经常遭受身体、社会和心理压力，可能持续数年。目前，RCC和UCC的治疗是一个尚未满足的重要医疗需求。
[0005]另外，三磷酸腺苷(ATP)是一个关键的调节通路的伤害。从受伤组织或交感神经传出释放ATP对周围的感觉神经元有敏感作用，从中央末端的突触前囊泡释放ATP可以增加谷氨酸的释放，从而增强下游的中枢敏感机制，一种被认为是许多慢性疼痛症状的基础。感觉神经上主要负责ATP信号传递的嘌呤能受体是P2X3和P2X2/3。选择性敲除实验或小分子抑制实验表明，含P2X3受体是调节伤害性感受信号的关键靶点。临床前研究发现，p2x3受体对膀胱功能的感觉传导至关重要，临床研究显示了P2X3受体拮抗剂在治疗膀胱疼痛和骨关节炎相关疼痛的前景。对含P2X3受体拮抗剂的进一步临床表征可能导致慢性疼痛治疗的改进
(P2X3 receptors contribute to transition from acute to chronic muscle pain，Purinergic Signal.2020，16(3):403
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414.)。
[0006]目前，尚无批准的治疗慢性咳嗽的方法。治疗指南如ACCP指南(美国胸内科医师学会(American College of Chest Physicians))确定了随机对照试验支持的四个治疗类别：非药物治疗(例如言语病理治疗)、超说明书使用吸入皮质类固醇、神经调节剂及其他治疗剂(例如在胃食管返流疾病(GERD)情况下的质子泵抑制剂)。目前，根据ACCP指南，建议在开始治疗之前先使用言语疗法。吸入皮质类固醇可有效治疗嗜酸细胞性气道炎症。目前使用中枢作用药物如神经调节剂(例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、阿米替林(amitriptyline)及巴氯芬(baclofen))以及中枢作用药物如阿片类药物(例如吗啡(morphine)、可待因(codeine)或福尔可定(pholcodine))治疗由神经元过敏性引起的RCC及ICC。尽管这些药剂改善患者的咳嗽特定生活质量，但不良反应可能很严重而限制了这些药剂物的最大耐受剂量(Gibson等人，BMJ2015，351：h5590)。报道了严重副作用，例如嗜睡、恶心、便秘、镇静和生理依赖。
[0007]目前，对于具有长效且口服治疗与神经纤维敏感化相关的疾病(如慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)并且无如上文所述的现有技术缺点的药物存在持续的需求。本专利技术的目的在于提供用于长期口服治疗与神经纤维敏感化相关的疾病(如慢性咳嗽(CC)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的药物。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及的化合物作为P2X3受体拮抗剂用于治疗与神经纤维敏感化相关的疾病的用途。因此，本专利技术提供式(I)所示化合物，其光学异构体或它们的混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、其N
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氧化物或它们的前药，其具有以下结构：
[0009][0010]式中R1独立地选自C1
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C6线性、支链或取代烷基，并且其中所述C1
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C6线性烷基可被C1
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3烷基、卤素、叠氮基、C1
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3烷硫醚基和C1
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3烷硫氧基所取代，4至6元环烷基、4至6元取代环烷基，并且其中所述4至6元环烷基在一个或多个碳原子处任选地被卤素、C1
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C4烷基取代，4至6元氮杂环烷基，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被C1
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C4烷基取代、(C1
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C6线性或支链烷基取代)芳基，并且芳基可同时被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代、(C1
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C6线性或支链烷基)杂芳基，并且杂芳基可同时被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代；
[0011]R2独立地选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；
[0012]R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物、其光学异构体或它们的混合物、及其药学上可接受的盐：其中，式I中R1独立地选自C1
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C6线性、支链或取代烷基，并且其中所述C1
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C6线性烷基可被C1
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3烷基、卤素、叠氮基、C1
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3烷硫醚基和C1
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3烷硫氧基所取代，4至6元环烷基、4至6元取代环烷基，并且其中所述4至6元环烷基在一个或多个碳原子处任选地被卤素、C1
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C4烷基取代，4至6元氮杂环烷基，并且其中所述4至6元杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被C1
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C4烷基取代、(C1
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C6线性或支链烷基取代)芳基，并且芳基可同时被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代、(C1
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C6线性或支链烷基)杂芳基，并且杂芳基可同时被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代；R2独立地选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链卤代烷基；R4独立地选自氢或氘原子。X1选自羟基以及下列结构：n＝1或2；X2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基；R8独立地选自氢、C1
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C4烷基、C1
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C4卤代烷基；R7独立地选自氢、氘，卤素；R5和R6独立地选自羟基、氨基、甲基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物、及其药学上可接受的盐，其中，当X1选自R4为氢原子时，具有如下式Ⅱ所示结构：
其中式中R1独立地选自C3
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C6线性或支链烷基、C3
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C6线性或支链烷氨基、4至6元环烷基、4至6元取代环烷基，并且其中所述4至6元环烷基在一个或多个碳原子处任选地被C1
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C4烷基取代；R2独立地选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链卤代烷基；R6独立地选自羟基、氨基、甲基或三氟甲基；X2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基。3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物、及其药学上可接受的盐，其中，当X1选自R4为氢原子时，具有如下式(III)所示结构：式III中R1独立地选自4至6元氮杂环烷基，并且其中所述4至6元氮杂环烷基在一个或多个碳原子处任选地被C1
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C4烷基取代；R2独立地选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链卤代烷基；R6独立地选自羟基、氨基、甲基或三氟甲基；X2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基。4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物、及其药学上可接受的盐，其中，当X1选自R4为氢原子时，优选结构具有以下如式IV所示结构：
其中式中R1独立地选自C3
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C6线性或支链烷基、4至6元环烷基、4至6元取代环烷基，并且其中所述4至6元环烷基在一个或多个碳原子处任选地被C1
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C4烷基取代；R2独立地选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链卤代烷基；R5独立地选自羟基、氨基、甲基或三氟甲基；R8独立地选自氢、C1
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C4烷基、C1
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C4卤代烷基；X2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基。5.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物、及其药学上可接受的盐，其中，当X1选自R4为氢原子时，具有以下如式V所示结构：其中式中R1独立地选自C3
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C6线性或支链烷基；R2独立地选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；其中n＝1或2；R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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C6线性或支链烷基、C1
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C6线性或支链卤代烷基；X2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基或氰基。6.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物、及其药学上可接受的盐，其中，当X1选自R4为氢原子时，具有以下如式VI所示结构：式中R1独立地选自C1
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C6线性、支链或取代烷基，并且其中所述C1
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C6线性烷基可被C1
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3烷基、卤素、C1
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3烷硫醚基和C1
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3烷硫氧基所取代；R2选自6元芳基或杂芳基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、卤素或氰基取代的芳基或杂芳基；R3独立地选自6元芳基或杂芳基、C1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王永钢，廖辉，陈海杰，林寨伟，胡双华，
申请(专利权)人：湖南南新制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：