用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及FXR的活化剂，其可用于治疗自身免疫病症、肝病、肠病、肾病、癌症及其中FXR起作用的其它疾病，其具有式(I)：其中L1、A、X1、X2、R1、R2和R3如本文所述。如本文所述。如本文所述。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂
[0001]本申请是中国申请号为201780065305.2、专利技术名称为“用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂”且申请日为2017年8月23日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2017/048281)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2016年8月23日提交的62/378,625号美国临时申请；和2017年7月14日提交的62/532,983号美国临时申请的权益及优先权，上述申请中的每一者的内容特此以引用的方式全文并入。
[0004]电子提交的文本文件的描述
[0005]以电子方式一道提交的文本文件的内容以全文引用的方式并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：ARDE_024_02WO_SeqList.txt，记载日期：2017年8月23日，文件大小：4千字节)。


[0006]本专利技术涉及核激素受体—类法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)—的调节剂，其可用于治疗与FXR蛋白相关的疾病或病症。具体地，本专利技术涉及调节FXR的化合物和组合物、治疗与FXR相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。

技术介绍

[0007]FXR是配体激活的转录因子。在结合配体时，FXR要么在FXR应答元件(FXRE)处作为单体与DNA结合，要么与类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，然后与FXRE结合，调节多种靶基因的转录。迄今为止，已经确认了超过40种FXR靶基因，它们参与范围广泛的生理功能，包括胆汁酸体内平衡(即，BACS、BAAT、BSEP、FGF15/19等)、胆固醇和脂蛋白代谢(即，载脂蛋白C
‑
I、II、IV、载脂蛋白E、MDR3、人补体C3、ApoA
‑
1、肝脂肪酶、SREPB
‑
1c)、葡萄糖代谢(即，PEPCK、GSK3、AKR1B7、GLUT4、G6Pase)和异生素代谢(即，GSTα3、GSTα4、GSTμ1、GSTμ3、SULT1A1、SULT1A2)。除了调节代谢相关的基因外，最近的结果已确认FXR为细胞炎症和免疫应答的调节因子。FXR的激活可通过核因子κB(NFκB)途径的负调节，降低NFκB及与此途径相关的许多促炎性细胞因子的表达，从而提供抗炎作用(Matsubara,T.等人，“FXR signaling in the enterohepatic system,”Mol.Cell Endocrinol.2013,368,17
‑
29；Moschetta,A.,“Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm,”Nucl.Recept.Signal.,2010,8,e005；Huang,W.等人，“FXR:a metabolic regulator and cell protector,”Cell Res.,2008,1087
‑
1095)。
[0008]FXR在胆汁酸(BA)的合成、转运和代谢以及涉及BA的许多生理学和病理生理学病状中起着关键作用。在肝脏中，已经显示FXR的激活导致短异二聚体伴侣(SHP)的表达增加，这继而使肝受体同源物
‑
1(LRH
‑
1)失活，并抑制作为在由胆固醇生物合成初级胆汁酸的第一步中的限速酶的胆固醇7
‑
α
‑
羟化酶(CYP7A1)，从而减少胆汁酸的产生。还已显示肝脏中FXR的激活下调转运蛋白，如牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)和有机阴离子转运肽(OATP)，阻
止胆汁酸向肝脏中摄入。BA在肝脏中的积累在胆汁淤积相关的肝损伤中起着要害作用，通过合成配体对FXR进行药理学激活可提供治疗干预。
[0009]也已显示FXR在各种肝病和肠病的炎症控制中发挥重要作用(Shaik,F.B.等人，“Role of farnesoid X receptor in inflammation and resolution,”Inflamm.Res.2015,64,9
‑
20)。已显示FXR的激活抑制作为典型促炎性信号传导途径的NFκB途径，并抑制诸如TNFα、IL
‑
1β和IL
‑
6的关键细胞因子的表达。在FXR敲除小鼠的结肠中，已观察到促炎性细胞因子(例如，TNFα、IL
‑
1β、IFNγ)和促纤维化基因(即，胶原蛋白α1、TIMP
‑
1和αSMA)的表达增加，表明肠道免疫和组织重塑失调。已显示在TNBS诱导的小鼠炎性肠病模型中用FXR激活剂激活FXR可抑制上述细胞因子，并且防范炎症和纤维化，以及防范后续出现结肠炎(Vavassori,P.,“The bile acid receptor FXR is a modulator of intestinal innate immunity,”J.Immunol.2009,183,6251
‑
6261)。此外，在胆汁淤积性肝损伤(胆管结扎)的大鼠模型中用FXR激动剂治疗降低NK细胞和INFγ表达，导致肠道炎症减少，细菌移位减少，并且全面改善肠道屏障功能(Verbeke,L.,“The FXR agonist obeticholic acid prevents gut barrier dysfunction and bacterial translocation in cholestatic rats,”Am.J.Pathol.2015,185,409
‑
419)。
[0010]用小分子激活剂激活FXR有可能成为一系列疾病的治疗方法，包括胆汁酸相关病症、代谢综合征、2型糖尿病、高脂血症、高甘油三酯血症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎性自身免疫疾病、克罗恩病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、肝癌和结肠癌以及其它病症。然而，已表明已知的FXR激活剂存在毒性、治疗限制性副作用及其它问题。由于这些原因，仍然需要开发新型和有效的小分子FXR激活剂。

技术实现思路

[0011]在本专利技术的一方面提供式I的化合物：
[0012][0013]或其盐，
[0014]其中：
[0015]X1或X2中的一者是NR
x
或N
+
(O
‑
)R
x
，且另一者是CHR
y
或C(O)；
[0016]R
x
是
[0017]R
y
是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；
[0018]L1是
‑
(CH2)
m
(C＝O)
‑
或
‑
(CH2)
p
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物：或其盐，其中：X1或X2中的一者是NR
x
或N
+
(O
‑
)R
x
，且另一者是CHR
y
或C(O)；R
x
是R
y
是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；L1是
‑
(CH2)
m
(C＝O)
‑
或
‑
(CH2)
p
‑
；L2是键或
‑
S(O)2‑
；A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；R1和R2各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和
‑
OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；R4是COOR
6a
、
‑
(CH2)
n
‑
COOR
6a
、CONR
6b
OH、CONR
6b
R
6c
、CO NH(CH2)
n
COOR
6a
、CONH(CH2)
n
R
6a
、
‑
(CH2)
n
CONH(CH2)
n
R
6a
、CONR 6b
SO2R
6d
、CONR
6b
SO2(CH2)
n
R
6d
、
‑
(CH2)
n
‑
CONR
6b
SO2R
6d
、CONR
6b
SO 2
(CH2)
n
N(CO)R
6d
CONH(CH2)
n
SO2R
6e
、COR
6f
、(CH2)
n
PO(OR
6g
)2、CO NR
6b
(CH2)
n
PO(OR
6g
)2、CONR
6b
SO2(CH2)
n
N
+
(R
6f
)3、COO(CH2)
n
PO(OR 6g
)2、SO2NR
6b
(CH2)
n
COOR
6a
、SO2R
6e
、CN、
‑
(CH2)
n
‑
NR
6b
C(O)R
6c
、
‑
(CH2)
n
‑
N(OH)
‑
C(O)R
6c
、氧代、烷基、环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
环烷基、杂环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
杂环烷基、杂芳基或
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基；其中所述烷基、环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
环烷基、杂环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
杂环烷基、杂芳基和
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基任选被COOR
6a
、
‑
(CH2)
n
‑
COOR
6a
、CONR
6b
OH、CONR
6b
R
6c
、CONH(CH2)
n
COOR
6a
、CONH(CH2)
n
R...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：阿德利克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：