整合应激反应途径的调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1,R2,R3,R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应途径的调节剂
[0001]本专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体
[0002][0003]其中R1,R2,R3,R
4a
,R
4b
,R
4c
,R
4d
,R
4f
,X1,X2具有如在说明书和权利要求书中指出的含义。本专利技术进一步涉及包含所述化合物的药物组合物、它们作为药物以及在用于治疗或预防一种或多种与整合应激反应有关的疾病或障碍的方法中的用途。
[0004]整合应激反应(ISR)是所有真核生物共有的细胞应激反应(1)。ISR信号传递的调节异常具有重要的病理学后果，尤其是与炎症、病毒感染、糖尿病、癌症和神经变性疾病有关的后果。
[0005]ISR是不同类型的细胞应激的共同特征，导致在丝氨酸51上的真核翻译起始因子2(eIF2α)的α亚基的磷酸化，从而抑制正常蛋白合成和应激反应基因的表达(2)。在哺乳动物细胞中，所述磷酸化由四个eIF2α激酶的家族进行，即：PKR
‑
>样ER激酶(PER本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体其中X1为N(R4)且X2为CH(R
4e
)；或者X1和X2是O；R1为H或C1‑4烷基，优选为H，其中C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R2为苯基、萘基、C3‑7环烷基、3至7元杂环基或7至12元杂双环基，其中R2任选被一个或多个相同或不同的R5取代，条件是，如果将R2与式(I)中所示酰胺基的碳原子相连的环原子所键合的R2的环原子为氧，则将R2与酰胺基的碳原子相连的环原子未被H或F取代；R5独立地为卤素、CN、C(O)OR6、OR6、C(O)R6、C(O)N(R6R
6a
)、S(O)2N(R6R
6a
)、S(O)N(R6R
6a
)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R
6a
R
6b
)、SR6、N(R6R
6a
)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R
6a
、N(R6)S(O)2R
6a
、N(R6)S(O)R
6a
、N(R6)C(O)OR
6a
、N(R6)C(O)N(R
6a
R
6b
)、OC(O)N(R6R
6a
)、氧代(＝O)，其中该环为至少部分饱和，C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的R7取代；R6、R
6a
、R
6b
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R7为卤素、CN、C(O)OR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R
8a
)、S(O)2N(R8R
8a
)、S(O)N(R8R
8a
)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R
8a
R
8b
)、SR8、N(R8R
8a
)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R
8a
、N(R8)SO2R
8a
、N(R8)S(O)R
8a
、N(R8)C(O)N(R
8a
R
8b
)、N(R8)C(O)OR
8a
或OC(O)N(R8R
8a
)；R8、R
8a
、R
8b
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R3为OR9、SR
9a
、N(R9R
9a
)、A1、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的R
10
取代；R9、R
9a
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和A1，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的R
11
取代；R
10
为卤素、OR
12
、CN或A1；R
11
为卤素、CN、OR
12
、OA1或A1；R
12
为H或C1‑4烷基，其中C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；A1为苯基、C3‑7环烷基、C4‑
12
双环烷基或3
‑
7元杂环基，其中A1任选被一个或多个相同或不同的R
13
取代；R
13
为R
14
、OH、OR
14
、卤素或CN；和R
14
为环丙基、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中R
14
任选被一个或多个相同或不同的R
15
取代；或者
两个R
13
连接，与它们所连接的原子一起形成环A2；R
15
为卤素、CN或OR
16
；R
16
为H或C1‑4烷基，其中C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；A2为苯基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，其中A2任选被一个或多个相同或不同的R
17
取代；R
17
为C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R4是H、C(O)OC1‑4烷基或C1‑4烷基，其中C(O)OC1‑4烷基和C1‑4烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH和OC1‑3烷基，其中取代基相同或不同；R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
独立地选自H、卤素和C1‑4烷基；和R
4d
、R
4e
独立地选自H、OH、OC1‑4烷基、卤素和C1‑4烷基；或者R
4d
和R
4e
之一与R4形成亚甲基或亚乙基；或者R4与R
4c
形成亚乙基；或者R
4b
与R
4d
形成共价单键。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中式(I)中X1为N(R4)，且X2为CH(R
4e
)，得到式(I
‑
1)3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中式(I)中X1和X2为O，得到式(I
‑
2)4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R4为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OCH3；优选H或CH3；更优选H。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
独立地选自H、卤素和C1‑4烷基并且R
4d
、R
4e
独立地选自H、OH、OC1‑4烷基、卤素和C1‑4烷基；优选R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
独立地选自H、F和CH3；更优选地，R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
是H。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1是H或CH3；优选H。
7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中式(I
‑
1)中的R1、R4、R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
为H，得到式(Ia
‑
1)，或其中式(I
‑
2)中的R1、R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
是H，得到式(Ia
‑
2)8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R2为苯基、吡啶基、噻吩基、1H
‑
吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪基、吲嗪基、色烯基、苯并呋喃基或2H
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯基；优选苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基、噻吩
‑2‑
基、1H
‑
吲哚
‑2‑
基、喹啉
‑2‑
基、喹啉
‑3‑
基、喹啉
‑6‑
基、喹啉
‑7‑
基、异喹啉
‑3‑
基、喹唑啉
‑2‑
基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
基、吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑3‑
基、吲嗪
‑2‑
基、色烯
‑3‑
基、苯并呋喃
‑2‑
基或2H
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基；且其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R5取代，条件是，如果将R2与式(I)中所示酰胺基的碳原子相连的环原子所键合的R2的环原子为氧，则将R2与酰胺基的碳原子相连的环原子未被H或F取代。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R2被一个、两个或三个相同或不同的R5取代。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R5是F、Cl、CH3、CF3、OCF3或OCH2CF3。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R3为OR9且R9为C1‑6烷基或C2‑6烯基，其中C1‑6烷基和C2‑6烯基被一个或多个相同或不同的R
11
取代。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R3是OR9并且R9是C1‑6烷基，优选乙基，其中C1‑6烷基被一个R
11
取代。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R3是OCH2CH2OCF3。14.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R3为OR9，且R9为C1‑6烷基或C2‑6烯基，优选丁
‑2‑
烯基，其中C1‑6烷基和C2‑6烯基各自被三个F取代；更优选R3是OCH2CH＝CHCF3。15.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R3是A1，优选苯基或环丁基，其中A1任选地被一个或多个相同或不同的R
13
取代。16.根据权利要求1
‑
10和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A1被一个或两个，优选一个R
13
取代。
17.根据权利要求1
‑
10、15和16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R
13
是CH3、CHF2、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、OCH3、F或Cl，优选Cl或OCF3。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中选择式(I)中的R1、R2、R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R3、X1、X2，得到(2R,5S)
‑2‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[6
‑
(三氟甲基)喹啉
‑2‑
酰胺基]哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑6‑
(三氟甲基)喹啉
‑2‑
甲酰胺；7
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]喹啉
‑3‑
甲酰胺；7
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑
2H
‑
色烯
‑3‑
甲酰胺；7
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]异喹啉
‑3‑
甲酰胺；6
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]喹唑啉
‑2‑
甲酰胺；(2R,5S)
‑5‑
(6
‑
氯喹啉
‑3‑
酰胺基)
‑2‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；6
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]喹啉
‑3‑
甲酰胺；5
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑1‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酰胺；3
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]喹啉
‑7‑
甲酰胺；7
‑
氯
‑6‑
氟
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]喹啉
‑3‑
甲酰胺；5
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
甲酰胺；6
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑2‑
(三氟甲基)喹啉
‑6‑
甲酰胺；7
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
(三氟甲氧基)
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；3,4
‑
二氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；
4
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；7
‑
氯
‑8‑
氟
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]喹啉
‑3‑
甲酰胺；7
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]吲嗪
‑2‑
甲酰胺；6
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]吲嗪
‑2‑
甲酰胺；1
‑
甲基
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；3
‑
氯
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；3,5
‑
二甲基
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；3,4
‑
二甲基
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；4,5
‑
二甲基
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]噻吩
‑2‑
甲酰胺；4
‑
甲基
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；(2R,5S)
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯甲酰胺基]
‑2‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；4
‑
(三氟甲氧基)
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；2,2
‑
二氟
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑
2H
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺4
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]苯甲酰胺；3
‑
氟
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基}哌啶
‑3‑
基]
‑4‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；3
‑
氯
‑4‑
(三氟甲氧基)
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{5
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)乙氧基]
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：埃沃特克国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：