整合应激反应途径的调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应途径的调节剂


[0001]本专利技术涉及式(I)的化合物 (I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1、R2、R
2a
、R3、R
a1
、R
a2
、R
a4
、R
a5
、X1、X
1a
、A1和A2具有如在说明书和权利要求书中指示的含义。本专利技术进一步涉及包含所述化合物的药物组合物、它们作为药物的用途以及在用于治疗和预防一种或多种与整合应激反应相关的疾病或病症的方法中的用途。

技术介绍

[0002]整合应激反应(ISR)是所有真核生物共同的细胞应激反应(1)。ISR信号传导的失调具有重要的病理学后果，尤其与炎症、病毒感染、糖尿病、癌症和神经变性疾病有关。
[0003]ISR是不同类型细胞应激的共同特征，导致真核翻译起始因子2的α亚基(eIF2α)在丝氨酸51上的磷酸化，导致正常蛋白合成的抑制和应激反应基因的表达(2)。在哺乳动物细胞中，磷酸化通过四种eIF2α激酶的家族进行，即：PKR样E本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 式(I)的化合物 (I)或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中X1为C(R
a6
)或N；X
1a
为共价单键、CH(R
a3
)、O、N(R
a7
)或CH(R
a3
)CH2；R
a1
、R
a2
、R
a3
独立地选自H、卤素、OH、O
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基和A
2a
，和R
a4
、R
a5
、R
a6
独立地选自H、卤素、C1‑4烷基和A
2a
，条件是R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a5
、R
a6
中仅一个是A
2a
；任选地R
a1
和R
a2
形成共价单键；任选地R
a2
和R
a4
形成亚甲基；任选地R
a4
和R
a6
形成亚乙基；任选地R
a4
和R
a5
连接以形成氧代基；R
a7
为H、C(O)OC1‑4烷基或C1‑4烷基，其中C(O)OC1‑4烷基和C1‑4烷基任选地被一个或多个选自卤素、OH和O
‑
C1‑3烷基的取代基取代，其中所述取代基相同或不同，优选R
a7
为H；A1为C5亚环烷基、C5亚环烯基、含有氮环原子的5元亚杂环基或包括含有氮环原子的5元杂环的7元至12元亚杂二环基，其中所述杂环附着于式(I)中所示的氮环原子，并且其中A1任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；每个R4独立地为其中所述环是至少部分饱和的氧代(=O)、其中所述环是至少部分饱和的硫代氧代(=S)、卤素、CN、OR5或C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；R5为H或C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；A2为R
6a
或A
2a
；R
6a
为OR
6a1
、SR
6a1
、N(R
6a1
R
6a2
)、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个选自卤素、CN、OR
6a3
和A
2a
的取代基取代，其中所述取代基相同或不同；R
6a1
、R
6a2
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和A
2a
，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个选自卤素、CN、OR
6a3
和A
2a
的取代基取代，其中所述取代基相同或不同；R
6a3
为H或C1‑4烷基，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；A
2a
为苯基或3
‑
7元杂环基，其中A
2a
任选地被一个或多个相同或不同的R6取代；每个R6独立地为R
6b
、OH、OR
6b
、卤素或CN，其中R
6b
为环丙基、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，并且其中R
6b
任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；或两个R6与它们附着的原子连接在一起以形成环A
2b
；
A
2b
为苯基或3
‑
7元杂环基，其中A
2b
任选地被一个或多个相同或不同的R7取代；每个R7独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；R1为H或C1‑4烷基，优选H，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；R2为H、F或C1‑4烷基，其中C1‑4烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；和R3为A3、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；或R2和R3与它们附着的氧原子和碳原子连接在一起以形成环A
3a
，其中A
3a
为7
‑
12元杂双环基，其中7
‑
12元杂双环基任选地被一个或多个相同或不同的R
10
取代；R
2a
为H或F，优选H；每个R8独立地为卤素、CN、C(O)OR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R
9a
)、S(O)2N(R9R
9a
)、S(O)N(R9R
9a
)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R
9a
R
9b
)、SR9、N(R9R
9a
)、NO2、OC(O)R9、N(R9)C(O)R
9a
、N(R9)SO2R
9a
、N(R9)S(O)R
9a
、N(R9)C(O)N(R
9a
R
9b
)、N(R9)C(O)OR
9a
、OC(O)N(R9R
9a
)或A3；R9、R
9a
、R
9b
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、或一个OH、或一个OC1‑4烷基、或一个A3取代；每个A3独立地为苯基、萘基、3
‑
7元杂环基或7
‑
12元杂双环基，其中A3任选地被一个或多个相同或不同的R
10
取代；每个R
10
独立地为卤素、CN、C(O)OR
11
、OR
11
、C(O)R
11
、C(O)N(R
11
R
11a
)、S(O)2N(R
11
R
11a
)、S(O)N(R
11
R
11a
)、S(O)2R
11
、S(O)R
11
、N(R
11
)S(O)2N(R
11a
R
11b
)、SR
11
、N(R
11
R
11a
)、NO2、OC(O)R
11
、N(R
11
)C(O)R
11a
、N(R
11
)S(O)2R
11a
、N(R
11
)S(O)R
11a
、N(R
11
)C(O)OR
11a
、N(R
11
)C(O)N(R
11a
R
11b
)、OC(O)N(R
11
R
11a
)、其中所述环是至少部分饱和的氧代(=O)、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个相同或不同的R
12
取代；R
11
、R
11a
、R
11b
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；每个R
12
独立地为卤素、CN、C(O)OR
13
、OR
13
、C(O)R
13
、C(O)N(R
13
R
13a
)、S(O)2N(R
13
R
13a
)、S(O)N(R
13
R
13a
)、S(O)2R
13
、S(O)R
13
、N(R
13
)S(O)2N(R
13a
R
13b
)、SR
13
、N(R
13
R
13a
)、NO2、OC(O)R
13
、N(R
13
)C(O)R
13a
、N(R
13
)SO2R
13a
、N(R
13
)S(O)R
13a
、N(R
13
)C(O)N(R
13a
R
13b
)、N(R
13
)C(O)OR
13a
或OC(O)N(R
13
R
13a
)；R
13
、R
13a
、R
13b
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。2.权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中X1为CH。3.权利要求1或2所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中X
1a
为共价单键、CH(R
a3
)或CH(R
a3
)CH2，优选CH(R
a3
)或CH(R
a3
)CH2，更优选CH(R
a3
)。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a5
、R
a6
为H；或R
a1
为OH并且R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a5
、R
a6
为H；或R
a1
、R
a3
、R
a5
、R
a6
为H并且R
a2
和R
a4
形成亚甲基；或R
a1
和R
a2
形成共价单键并且R
a3
、R
a4
、R
a5
、R
a6
为H。
5.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a5
、R
a6
为H。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中A1为含有氮环原子的5元亚杂环基，并且其中A1任选地被一个或多个相同或不同的R4取代。7.权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中A1为含有氮环原子的5元亚杂环基，所述亚杂环基选自由噁二唑、咪唑、咪唑烷、吡唑和三唑组成的二价杂环，优选噁二唑，并且其中A1任选地被一个或多个相同或不同的R4取代。8.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物，其中A1未被取代或被一个或两个相同或不同的R4取代，优选A1未被取代。9. 权利要求1
‑
7中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：埃沃特克国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：