本发明专利技术提供了式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂用于治疗或预防HBV感染的用途、包含式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂和其它抗HBV剂的药物组合物及式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。
【技术实现步骤摘要】
脂肪酸合酶抑制剂的用途和药物组合物
[0001]本专利技术涉及治疗或预防乙肝病毒(HBV)感染的药物领域。具体地，本专利技术涉及脂肪酸合酶抑制剂用于治疗或预防HBV感染的用途、包含脂肪酸合酶抑制剂和其它抗HBV剂的药物组合物，以及脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。
技术介绍
[0002]乙型肝炎病毒(HBV)是一种肝细胞性的包膜的有部分单链区的环状双链DNA病毒。它通常在出生时在母婴之间传播(围产期传播)，也可以通过血液或体液传播。
[0003]HBV产生共价闭合的环状DNA(cccDNA)，分泌HBV表面抗原以抑制免疫系统，并引起难以根除的持续性(慢性)感染。HBV感染是世界上主要的公共卫生威胁，每年有超过2.57亿人被慢性感染，并造成887,000多人死亡(Revill,P.A.等人,Lancet Gastroenterol.Hepatol,2019,4(7),545-558)。在亚太地区，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染导致该地区一半以上的死亡是由肝硬化引起的，约一半是该地区肝细胞癌的病例(Sarin,SK等人,《柳叶刀胃肠病》，Hepatol,2020,5(2):167-228)。在对27项研究的汇总分析中，据报道，2013年至2017年中国普通人群中HBV感染的合并估计患病率为6.89％(Wang,H.et al BMC Infect Dis,2019,19(1)，811)。
[0004]当前，针对HBV感染的治疗非常有限。批准的治疗方法包括核苷酸抑制剂，例如替诺福韦酯(Viread)，替诺福韦阿拉芬酰胺(Vemlidy)，恩替卡韦(Baraclude)，替比夫定(Tyzeka或Sebivo)，拉米夫定(Epivir-HBV，Zeffix或Heptodin)和例如聚乙二醇化干扰素(Pegasys)。因此，迫切需要新的HBV感染的治疗方法(Fanning,G.C,Nat.Rev.Drug Discov,2019,18(11),827-844)。
技术实现思路
[0005]本专利技术的专利技术人发现，式(I)和式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂具有抗HBV活性。体外原代人肝细胞感染试验结果表明，式(I)和式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂能有效抑制HBV DNA和HBsAg。
[0006]因此，本专利技术涉及式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂用于治疗或预防HBV感染的用途、包含式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂和其它抗HBV剂的药物组合物及式(I)和式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。
[0007]定义
[0008]为了解释本说明书的目的进行以下定义，并且在适当时，单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。
[0009]如本文所使用的，术语“药学上可接受的辅料”可以包括本领域技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂和抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、颜料等及其组合。除非任何常规载体与所述活性成分不相容，否则均可考虑将其用于所述治疗组合物或
药物组合物中。
[0010]如本文所使用的，术语“乙型肝炎病毒”或“HBV”是指具有约3,200个碱基对的小的双链DNA基因组和肝细胞嗜性的嗜肝DNA病毒科成员。“HBV”包括感染各种哺乳动物(例如人，非人灵长类动物等)和禽类(鸭等)宿主中的任何一种的乙型肝炎病毒。“HBV”包括任何已知的HBV基因型，例如血清型A、B、C、D、E、F和G；任何HBV血清型或HBV亚型；任何乙肝病毒分离株；HBV变异体，例如，HBeAg阴性变异体，耐药性HBV变异体(例如，拉米夫定抗性变异体、阿德福韦抗性变异体、替诺福韦抗性变异体、恩替卡韦抗性变异体等)；等等。
[0011]如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指本专利技术化合物或分子的量，当将其给予受试者时，(i)治疗或预防特定的疾病、病症或失调；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医学或兽医的判断。
[0012]除非另有说明，术语“式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂”，或者“式(I)或式(II)化合物”包括具有式(I)或式(II)结构的脂肪酸合酶抑制剂、其前药、该化合物的盐和/或该化合物前药的盐、该化合物的水合物或溶剂化物，以及该化合物的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)和多晶型物。术语“式(I)或式(II)化合物”包括单独使用式(I)化合物、单独使用式(II)化合物，以及同时使用式(I)化合物和式(II)化合物。
[0013]术语“药学上可接受的盐”中所包括的盐是指本专利技术化合物的无毒盐。优选的是羧酸的碱金属盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、N,N
′-
二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。其他药学上不可接受的盐也可用于制备本专利技术的化合物，并且应认为它们构成了本专利技术的另一方面。本专利技术化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，在适当的溶剂中用适当的碱或酸处理本专利技术的化合物得到相应的盐。
[0014]用于合成本专利技术化合物的所有起始原料、试剂、酸、碱、溶剂和催化剂是可商购的，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来生产。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，诸如)的使用仅旨在更好地阐明本专利技术，并且不对以其他方式要求保护的本专利技术的范围构成限制。
[0015]一方面，本专利技术提供了一种治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括向有需要的人或动物施用治疗有效量的式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体：
[0016][0017][0018]在本专利技术的一些实施方案中，可以采用以下路线制备式(I)化合物(具体可参见CN110177551A，p461-464化合物152的制备，本申请将其引用作为参考)：
[0019][0020]在本专利技术的一些实施方案中，可以采用以下路线制备式(II)化合物(具体可参见CN105980376B，p34化合物2的制备，本申请将其引用作为参考)：
[0021][0022][0023]根据本专利技术提供的治疗或预防HBV感染的方法，所述式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体(简称：式(I)或式(II)化合物)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等给药方式。应当理解，优选的给药途径可以随着例如受试者的状况而变化。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体在制备抗乙肝病毒药物中的应用，2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述应用包括将式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体与一种或多种其它抗乙肝病毒剂组合使用。3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述其它抗乙肝病毒剂选自HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、TOLL样受体调节剂、干扰素α受体配体、乙型肝炎表面抗原抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核酸核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、视黄酸诱导基因1激动剂、NOD2激动剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、KDM抑制剂和HBV复制抑制剂中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述HBV DNA聚合酶抑制剂为恩替卡韦和/或替诺福韦；所述PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、派姆单抗、皮立珠单抗、BGB-108、卡瑞利珠单抗、PDR-001、萨善利单抗、IBI-308、测米匹单抗、坎立珠单抗、斯迪利单抗、缇勒珠单抗、BCD-100、西利单抗、Zimberelimab、Balstilimab和多斯利单抗中的一种或多种；所述PD-L1抑制剂选自阿特珠单抗、艾维路单抗、BGB-A333、德瓦鲁单抗、CX-072、GX-P2、恩沃利单抗、GS-4224和INCB086550中的一种或多种；所述法尼醇X受体激动剂选自AKN-083、Cilofexor、EDP-305、EYP-001、MET-409、Terns-101和Tropifexor中的一种或多种；所述干扰素为派罗欣；所述反义寡核苷酸为Ionis-HBVRx和/或Ionis-HBV-LRx；所述短干扰RNA选自JNJ-3989、Vir-2218和DCR-HBVS中的一种或多种；所述衣壳抑制剂选自ABI-H0731、ABI-H2158、ABI-H3733、CB-HBV-001、JNJ-6379、JNJ-0440、QL-007、RG-7907和RO7049389中的一种或多种。5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述其它抗HBV剂选自恩替卡韦、替诺福韦、恩沃
利...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴劲梓，
申请(专利权)人：歌礼生物科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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