三嗪衍生物制造技术

公开了通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：其中R1、R2、Rx、R

【技术实现步骤摘要】
三嗪衍生物


[0001]本公开大体上涉及药物化学领域，更具体地，本公开涉及三嗪衍生物。

技术介绍

[0002]冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。HcoV
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229E和HcoV
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OC43是自1995年以来首次发现的人畜共患病毒株。2003年，严重急性呼吸综合征冠状病毒，现在命名为SARS
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CoV
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1，造成第一次全球人类冠状病毒大流行，导致8000多人进行性呼吸衰竭和916人死亡(病死率为10至15%)。在随后8年中，人们又发现了致命性明显降低的人畜共患病冠状病毒HcoV
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NL64和HcoV
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HKU1。2012年，类似SARs的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)被发现，该类病毒虽然具有较低的传播速率，但死亡率很高，自2012年出现至2021年2月2日，全球共有2567名确诊感染患者，死亡人数882人(死亡率34%)。2020年，由重症急性呼吸综合症冠状病毒
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2(SARS
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CoV
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2)所引起的新型冠状病毒肺炎(COVID
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19)目前正在全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，给全球公共卫生防御和医疗系统带来严峻的挑战，给世界经济带来不确定因素。SARS
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CoV
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2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其与SARS
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CoV
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1和MERS
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CoV同属于冠状病毒科。这三种病毒与其他几种冠状病毒HcoV
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NL63、HcoV
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229E、HcoV
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OC43和HCoVHKU1不同，它们能够导致严重的呼吸道疾病。SARS
‑
CoV
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2感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更可怕的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。尽管目前全球已有多种不同的疫苗被批准上市或者获得紧急使用权，但是全球范围内有相当大的一部分群体由于自身的身体条件或者当地的医疗条件的限制而不能接种疫苗。另外，SARS
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CoV
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2病毒的S蛋白出现的疫苗逃逸突变对疫苗的有效性也提出了潜在的挑战，因而有效的抗新冠药物研发依然迫在眉睫。
[0003]冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(Plpro)催化PP裂解生成nsp2
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16，进而形成复制
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转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3Clpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。因此，3Clpro成为开发抗广谱冠状病毒药物的潜在有效靶点。目前报道的3Clpro抑制剂包括共价拟肽类抑制剂和非共价小分子抑制剂。拟肽类共价抑制剂虽然对3Clpro具有显著的抑制活性，但是共价抑制剂靶点选择性较差，存在不可预测的毒副作用以及代谢稳定性差等问题。非共价小分子抑制剂是更好的选择，然而目前报道的非共价小分子抑制剂非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。

技术实现思路

[0004]一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：其中R1、R2和R
10
各自独立地选自氢、卤素、氘；Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；R
b
选自氢、氘、卤素、氰基；k = 2、3或4；B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R
a
取代；R
a
选自氢、氘、卤素、卤代烷基或烷基；h =0、1或2，X选自C或N；Y选自烷基、Cl或Br。
[0005]另一方面，本公开涉及如下所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：
又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中R1、R2和R
10
各自独立地选自氢、卤素、氘；Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；R
b
选自氢、氘、卤素、氰基；k = 2、3或4；B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R
a
取代；R
a
选自氢、氘、卤素、卤代烷基或烷基；
h =0、1或2，X选自C或N；Y选自烷基、Cl或Br。
[0006]再一方面，本公开涉及治疗和/或预防病毒感染性疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者给予治疗有效量的包含通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物：其中R1、R2和R
10
各自独立地选自氢、卤素、氘；Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；R
b
选自氢、氘、卤素、氰基；k = 2、3或4；B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R
a
取代；R
a
选自氢、氘、卤素、卤代烷基或烷基；h =0、1或2，X选自C或N；Y选自烷基、Cl或Br。
[0007]另一方面，本公开涉及抑制3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)的方法，其包括向所述3C样半胱氨酸蛋白酶给予抑制有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者给予抑制有效量的包含通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物：
其中R1、R2和R
10
各自独立地选自氢、卤素、氘；Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；R
b
选自氢、氘、卤素、氰基；k = 2、3或4；B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R
a
取代；R
a
选自氢、氘、卤素、卤代烷基或烷基；h =0、1或2，X选自C或N；Y选自烷基、Cl或Br。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：其中R1、R2和R
10
各自独立地选自氢、卤素、氘；Rx选自氢、氘、氰基、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基或被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或C1‑
C4烷氧基取代的C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基；R
b
选自氢、氘、卤素、氰基；k = 2、3或4；B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R
a
取代；R
a
选自氢、氘、卤素、C1‑
C4卤代烷基或C1‑
C4烷基；h =0、1或2，X选自C或N；Y选自C1‑
C4烷基、Cl或Br。2.如权利要求1所述的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中，R1、R2和R
10
均选自氢；Rx选自C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4氘代烷基、C1‑
C4烷基羟基；R
b
选自卤素，k = 2，3或4；R
a
选择氢、甲基或氯，h为0或1或2；X选自C或N；Y选自Cl或Br。3.如权利要求2所述的三嗪衍生物，其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，其中，Rx选自CH=CH2、CH2CF3、CD3、C1‑
C4烷基羟基；R
b
选自氟，k = 2或3。4.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴劲梓，
申请(专利权)人：歌礼生物科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：