用于治疗丙型病毒性肝炎的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种用于治疗丙型病毒性肝炎的药物组合物，所述药物组合物包括拉维达韦或其可药用盐(ASC16)和达诺瑞韦或其可药用盐(ASC08)。ASC16和ASC08的联合应用具有增强效应，实验结果显示ASC16与ASC08可组成有效的联合抗HCV治疗方案。而且，ASC16与ASC08联合用药方案还扩大了治疗药物的作用谱。更重要的是，二者的联用解决了耐药问题。

Drug compositions for the treatment of viral hepatitis C

【技术实现步骤摘要】
用于治疗丙型病毒性肝炎的药物组合物
本专利技术涉及医药
，具体地涉及一种用于治疗丙型病毒性肝炎的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于治疗丙型病毒性肝炎药物和试剂盒中的应用。
技术介绍
丙型病毒性肝炎，简称丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等途径传播。据世界卫生组织的统计，全球丙肝病毒的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了丙肝病毒，每年新发病例约3.5万例。丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。丙肝对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。拉维达韦(Ravidasvir，代号ASC16)是歌礼生物科技有限公司研发的一种丙肝治疗药物，是一种强效的泛基因型HCVNS5A抑制剂，可选择性抑制多功能的HCVNS5A蛋白。临床试验已显示，拉维达韦是一种有效的丙肝治疗药物。由于病毒复制期间病毒RNA复制酶容易发生错误，耐药变异体可能之前就已存在，和/或在存在抑制剂的情况下迅速出现。耐药病毒的出现是开发针对HCV感染的有效抗病毒治疗方案的主要挑战。拉维达韦耐药变异体的出现导致拉维达韦在抗HCV感染的治疗中出现了问题。
技术实现思路
为了解决现有技术存在HCV耐药变异体的问题，本专利技术针对拉维达韦与其他抗丙型肝炎病毒的活性成分组成的药物组合物的抗病毒活性和抗病毒谱进行了深入和广泛的研究，从而提供了一种能够有效用于治疗丙型病毒性肝炎，特别是能够有效抑制拉维达韦耐药变异体的药物组合物。达诺瑞韦(Danoprevir，DNV，代号ASC08)是大环拟肽类化合物，属于第二代蛋白酶抑制剂，其竞争性抑制HCVNS3/4A蛋白酶的活性；相比第一代蛋白酶抑制剂，达诺瑞韦具有多基因型抑制病毒，抗病毒活性更强，耐药屏障更高，安全性更好的特点。本专利技术提供的药物组合物包括：拉维达韦或其可药用盐和达诺瑞韦或其可药用盐。优选地，拉维达韦的可药用盐为盐酸拉维达韦，达诺瑞韦的可药用盐为达诺瑞韦钠。根据本专利技术所述的药物组合物，其中拉维达韦或其可药用盐与达诺瑞韦或其可药用盐的质量比为1∶1。优选地，本专利技术的药物组合物还包括利托那韦或其可药用盐；更优选地，拉维达韦或其可药用盐、达诺瑞韦或其可药用盐、利托那韦或其可药用盐三者的质量比是1∶1∶1。优选地，本专利技术的药物组合物还包含药学上可接受的辅料，例如，所述药学上可接受的辅料选自泊洛沙姆188、甘露醇160C、甘露醇200SD、微晶纤维素(PH101)、异麦芽、司盘20或聚乙烯吡咯烷酮(VA64)中的一种或多种。优选地，本专利技术的药物组合物为薄膜包衣片。根据本专利技术的一个实施方案，在本专利技术的药物组合物中，拉维达韦或其可药用盐和达诺瑞韦或其可药用盐分开放置。更优选地，本专利技术的药物组合物还包括分开放置的利托那韦或其可药用盐。根据本专利技术的一个实施方案，达诺瑞韦或其可药用盐与拉维达韦或其可药用盐的给药剂量分别是：拉维达韦或其可药用盐每日一次，200mg；达诺瑞韦或其可药用盐每日两次，每次100mg。根据本专利技术的一个实施方案，达诺瑞韦或其可药用盐、拉维达韦或其可药用盐与利托那韦或其可药用盐的给药剂量分别是：拉维达韦或其可药用盐每日一次，200mg；达诺瑞韦或其可药用盐每日两次，每次100mg；利托那韦或其可药用盐每日两次，每次100mg。因此，本专利技术还提供了一种用于治疗丙型病毒性肝炎的试剂盒，其包括分开放置的一单位剂量的拉维达韦或其可药用盐、一单位剂量的达诺瑞韦或其可药用盐和另一单位剂量的达诺瑞韦或其可药用盐。优选地，所述一单位剂量的拉维达韦或其可药用盐为200mg的拉维达韦或其可药用盐，一单位剂量的达诺瑞韦或其可药用盐和另一单位剂量的达诺瑞韦或其可药用盐分别为100mg的达诺瑞韦或其可药用盐；更优选地，所述试剂盒还包括分开放置的一单位剂量的利托那韦或其可药用盐和另一单位剂量的利托那韦或其可药用盐。优选地，所述一单位剂量的利托那韦或其可药用盐和另一单位剂量的利托那韦或其可药用盐分别为100mg的利托那韦或其可药用盐。本专利技术的研究结果证实，ASC16和ASC08联合应用具有增强效应，显示ASC16可与ASC08组成有效的联合抗HCV治疗方案。而且，ASC16与ASC08联合用药方案还扩大了治疗药物的作用谱。更重要的是，二者的联用解决了拉维达韦耐药的问题。II期临床试验显示，ASC16和ASC08联合用药方案的总体治愈率(SVR12率)为100％(38/38例受试者)，且疗效不受基线NS5A耐药突变的影响。所有受试者接受治疗后普遍耐受良好，治疗期间不良事件绝大部分属于轻度或中度不良事件，无严重不良事件，并且没有受试者因不良事件而退出治疗。因此，本专利技术的拉维达韦和达诺瑞韦组合是一种有效的丙肝治疗方案，具有重大的临床和社会意义。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1示出丙肝病毒(HCV)复制子细胞系。具体实施方式本专利技术结合实施例和附图作进一步说明，但这些实施例并不是对本专利技术的限制。实施例1非临床药效学研究1.1ASC16对HCV的抗病毒效能和作用谱野生型HCV病毒分成7种主要的基因型。为了评估ASC16对1a和1b之外的所有其他主要HCV基因型的抗病毒活性，通过分别使用基因型2a、5a或6a的氨基酸9-184，基因型3a的氨基酸9-433、基因型4a的氨基酸6-184或基因型7a的氨基酸1-184替换HCV1bNS5A的编码区制作编码其他HCV基因型NS5A基因的关键片段的稳定HCV1b嵌合体复制子细胞系(见图1)。由于NS5A抑制剂的结合位点以及已知的针对该抑制剂的耐药碱基置换位于NS5A蛋白的前100个氨基酸，推断NS5A的N端的184个氨基酸足以代表各个基因型中全长NS5A的特点。所得到的嵌合体复制子可以稳定地转染至Lunet细胞且均具有复制能力。表1ASC16在HCV基因型几种复制子细胞中的抑制活性HCV基因型氨基酸插入较之HCV1b的氨基酸变化(％)2aNS5A17658(33)3aNS5A425112(26)4aNS5A17938(21)5aNS5A17643(24)6aNS5A17643(24)7aNS5A18460(33)使用标准的3天分析确定ASC16在HCV基因型1a、1b、2aNS5A、3aNS5A、4aNS5A、5aNS5A、6aNS5A和7aNS5A复制子细胞中的抑制活性。将抑制剂进行连续稀释并在5％胎牛血清存在的情况下处理复制子细胞达3天的时间，结果见表1。在这些分析中，造成HCV1a和1b病毒复制降低50％(EC50)和90％(EC90)所需的ASC16浓度均在皮摩尔(pM)范围内；同时，在这些分析中，ASC16浓度在≤0.32nM(0.24ng/mL)下对基因1型病毒复制的抑制率均达到了90％。ASC16针对其他HCV基因型的易感(EC50)浓度介于0.04与1.14nM之间，所有主要HCV基因型的EC90均≤3.35nM(<3ng/mL)。表2HCVNS5A抑制剂ASC16的抑制作用HCVEC50(nM)EC50(ng/mL)EC90(nM)EC90(ng/mL)基因型均值±SD均值±SD1a0.12±0.010.090.32±0.020.241本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：拉维达韦或其可药用盐和达诺瑞韦或其可药用盐；优选地，所述拉维达韦的可药用盐为盐酸拉维达韦，所述达诺瑞韦的可药用盐为达诺瑞韦钠。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：拉维达韦或其可药用盐和达诺瑞韦或其可药用盐；优选地，所述拉维达韦的可药用盐为盐酸拉维达韦，所述达诺瑞韦的可药用盐为达诺瑞韦钠。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，拉维达韦或其可药用盐与达诺瑞韦或其可药用盐的质量比为1∶1。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括利托那韦或其可药用盐；优选地，拉维达韦或其可药用盐、达诺瑞韦或其可药用盐、利托那韦或其可药用盐三者的质量比为1∶1∶1。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，拉维达韦或其可药用盐和达诺瑞韦或其可药用盐分开放置；优选地，达诺瑞韦或其可药用盐与拉维达韦或其可药用盐的给药剂量分别是：拉维达韦或其可药用盐每日一次，200mg；达诺瑞韦或其可药用盐每日两次，每次100mg。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述拉维达韦或其可药用盐、达诺瑞韦或其可药用盐、利托那韦或其可药用盐分开放置；优选地，达诺瑞韦或其可药用盐、拉维达韦或其可药用盐和利托那韦或其可药用盐的给药剂量是：拉维达韦或其可药用盐每日一次，200mg；达诺瑞韦或其可药用盐每日两次，每次100mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴劲梓，古德蒙森·克里斯蒂安，杨百灵，单波，
申请(专利权)人：歌礼生物科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33