The present invention provides a preparation method of Ravidasvir (compound shown in formula I, ASC16) for treating hepatitis C. The method comprises the following steps: (1) B4 compound reacts with pinacol diborate ester to form B5 compound under the catalysis of Pd (dppf) Cl2. DCM; (2) C2 compound reacts with B5 to form C3 compound under the catalysis of Pd (dppf) Cl2. DCM; (3) C3 compound is dehydrated by ethanol hydrochloride solution. Formula C 4 compounds were obtained by removing the protective group of Boc; (4) Formula C 4 compounds reacted with MOC L valine to form Formula C 5 compounds in the presence of HOPO; (5) Formula C 5 compounds were salted and crystallized by ethanol hydrochloride solution to obtain Ravidasvir product. The method of the invention uses HOPO as condensation agent, reduces the generation of isomer by-products, and avoids the use of column chromatography purification method. The invention adopts recrystallization purification method, which has high yield at each step, simple operation and low production cost, and is very suitable for industrial large-scale production.
【技术实现步骤摘要】
丙肝治疗药物Ravidasvir的制备方法
本专利技术涉及制药
,具体地涉及丙肝治疗药物Ravidasvir(ASC16)的制备方法。
技术介绍
丙肝,全称为丙型病毒性肝炎,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、吸毒等途径传播。据世界卫生组织的统计,全球丙肝病毒的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了丙肝病毒,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。丙肝对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。世界著名的大型医药公司已经开发了多种治疗丙肝的药物。其中,Presidio公司开发的Ravidasvir(ASC16,结构如以下式I所示)是一种高效的NS5A抑制剂,日前在中国已经进入临床阶段。在Presidio公司的专利申请WO2013/123092中,公开了ASC16的制备方法。在该专利申请的制备方法的多个步骤中,公斤级的投料也需要采用柱层析进行纯化。柱层析纯化效率低,难以适应工业化大生产的要求。因此,开发新的Ravidasvir的制备工艺,降低生产成本,提高生产效率,具有重要的社会意义和经济意义。
技术实现思路
本专利技术中用到的缩写如下:MeOH:甲醇EtOH:乙醇DCM:二氯甲烷THF:四氢呋喃EtOH.HCl:盐酸乙醇溶液Pd(dppf)Cl2.DCM:Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物MOC-L-缬氨酸:N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸HOPO:2-羟基吡啶-N-氧化物EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基 ...
【技术保护点】
1.一种制备式I所示化合物的方法,所述方法包括以下步骤:(1)式B4所示化合物与联硼酸频那醇酯在醋酸钾和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物存在下,在四氢呋喃中回流反应,反应结束后,经后处理得到式B5所示化合物;(2)将四氢呋喃、式B5所示化合物、式C2所示化合物混合后,再加入碳酸钾水溶液、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物,回流反应;反应结束后,降至室温,分出有机相,减压浓缩;向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭,搅拌,过滤,滤液减压浓缩后采用丙酮对浓缩产物进行第一次丙酮结晶,过滤,得到式C3所示化合物的粗湿品;然后向式C3所示化合物的粗湿品加入丙酮进行第二次丙酮结晶,得到式C3所示化合物;(3)将式C3所示化合物和乙醇混合,加入盐酸乙醇溶液反应,脱去叔丁氧羰基保护基,得到式C4所示化合物;(4)将N‑(甲氧羰基)‑L‑缬氨酸、2‑羟基吡啶‑N‑氧化物、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺和二氯甲烷混合,然后加入式C4所示化合物,滴加N,N‑二异丙基乙胺进行反应;反应结束后,加水萃取;将有机层减压浓缩,向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭,加热搅拌,过滤;滤液减压浓缩至干;将浓缩产物用甲 ...
【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物的方法,所述方法包括以下步骤:(1)式B4所示化合物与联硼酸频那醇酯在醋酸钾和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物存在下,在四氢呋喃中回流反应,反应结束后,经后处理得到式B5所示化合物;(2)将四氢呋喃、式B5所示化合物、式C2所示化合物混合后,再加入碳酸钾水溶液、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物,回流反应;反应结束后,降至室温,分出有机相,减压浓缩;向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭,搅拌,过滤,滤液减压浓缩后采用丙酮对浓缩产物进行第一次丙酮结晶,过滤,得到式C3所示化合物的粗湿品;然后向式C3所示化合物的粗湿品加入丙酮进行第二次丙酮结晶,得到式C3所示化合物;(3)将式C3所示化合物和乙醇混合,加入盐酸乙醇溶液反应,脱去叔丁氧羰基保护基,得到式C4所示化合物;(4)将N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和二氯甲烷混合,然后加入式C4所示化合物,滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应;反应结束后,加水萃取;将有机层减压浓缩,向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭,加热搅拌,过滤;滤液减压浓缩至干;将浓缩产物用甲醇溶解,然后将所得的甲醇溶液缓慢滴加入水中,析晶,得到式C5所示化合物;(5)利用盐酸乙醇溶液使式C5所示化合物成盐。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物与联硼酸频那醇酯的质量比为1∶35。3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述后处理为:冷却,过滤;向滤液中加入活性炭,搅拌,过滤,滤液...
【专利技术属性】
技术研发人员:杨百灵,单波,朱峰,K·古德蒙森,沈海均,吴欢,吴劲梓,
申请(专利权)人:歌礼生物科技杭州有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江,33
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