治疗帕金森病中运动障碍的D3多巴胺受体激动剂制造技术

本发明专利技术的名称是治疗帕金森病中运动障碍的新型D3多巴胺受体激动剂。本发明专利技术提供抑制、压制或预防遭受帕金森病的患者中左旋多巴诱导的运动障碍的方法，包括向患者施用包括本发明专利技术至少一种化合物的组合物的步骤。本发明专利技术进一步提供抑制、压制或预防患者中帕金森病的方法，包括向患者施用包括本发明专利技术至少一种化合物的药物组合物的步骤。

D3 Dopamine Receptor Agonists for Dyskinesia in Parkinson's Disease

The invention is a novel D3 dopamine receptor agonist for the treatment of motor disorders in Parkinson's disease. The present invention provides a method for inhibiting, suppressing or preventing levodopa-induced dyskinesia in patients suffering from Parkinson's disease, including steps for applying compositions comprising at least one compound of the present invention to patients. The invention further provides a method for inhibiting, suppressing or preventing Parkinson's disease in patients, including steps for applying a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention to patients.

【技术实现步骤摘要】
治疗帕金森病中运动障碍的D3多巴胺受体激动剂本申请是申请日为2011年8月10日、申请号为201180049059.4(PCT/US2011/047263)、题为“治疗帕金森病中运动障碍的新型D3多巴胺受体激动剂”的专利申请的分案申请。专利技术背景从功能和结构观点，G蛋白偶联受体(GPCR)家族是最重要的蛋白质类型之一。人基因组包含近950个编码GPCR的基因，其中近450个基因已经被暗示作为治疗靶标。结合至GPCR的配体诱导多种受体构象，并且不同的配体可稳定不同的受体构象(Kenakin&Miller，2010，Pharmacol.rev.62(2)：265-304)。功能选择性的概念基于下述假设：不同的受体构象募集不同的信号传导蛋白，其导致一种信号传导途径相对于另一种优先活化(Mailman，2007，TrendsPharmacol，Sci.28(8)：390-396)。除了选择信号传导途径，激动剂诱导的受体构象也可潜在影响受体信号传导性能。在GPCR中，多巴胺受体亚族已经吸引了生物学家和药理学家的注意。在中枢神经系统中，广泛表达多巴胺受体并且其参与移动、认知、情感和神经内分泌的控制。在外周系统中，多巴胺受体更主要存在于肾脏、脉管系统和垂体，其中它们主要影响钠稳态、血管紧张度和激素分泌。尽管有许多优先活化一种而不是其他信号传导级联的功能选择性配体的例子，但是改变受体信号传导性能的功能选择性配体是稀少的，并且对于多巴胺受体还未描述。神经递质多巴胺经多巴胺受体的5个主要亚型控制哺乳动物的大量生理和行为功能。基于药理学和功能，它们宽泛地分成“D1类”和“D2类”多巴胺受体。D1类由D1和D5受体组成，而D2类由D2、D3和D4受体组成。D3受体主要与百日咳毒素敏感型Gα-蛋白(Gi/Go)结合(Ahlgren-Beckendorf&Levant，2004，J.recept.SignalTransduct.Res.24(3)：117-130)。当转染入不同的细胞系时，D3受体结合至腺苷酸环化酶V同工型(Robinson&Caron，1997，Mol.Pharmacol.52：508-514)并且启动信号传导事件，包括有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶的磷酸化(Cussac等，1999，Mol.Pharmacol.56(5)：1025-103)。D2和D3多巴胺受体也调节钾和钙通道功能(Seabrook等，1994，BR.J.Pharmacol.111：391-393；Werner等，996，Mol.Pharmacol.49：656-661)。转染的D3受体稳固结合至天然表达的G蛋白偶联内向整流钾通道(GIRK)和电压门控P/Q型钙通道，并且抑制自发性动作电位的激发和AtT-20神经内分泌细胞系中的分泌活性(Kuzhikandathil&Oxford，1999，J.Neurosci.19(5)：1698-1707；Kuzhikandathil&Oxford，2000，J.Gen.Physiol.115：697-706；Kuzhikandathil等，1998，Mol.CellNeurosci.12：390-402)。D3受体在AtT-20细胞中进一步结合至天然表达的腺苷酸环化酶V(Kuzhikandathil&Bartoszyk，2006，Neuropharm.51：873-884)、MAP激酶(Westrich&Kuzhikandathil，2007，Biochim.Biophys.Acta-MCR1773：1747-1758)和离子通道(Kuzhikandathil&Oxford，1999，J.Neurosci.19(5)：1698-1707；Kuzhikandathil&Oxford，2000，J.Gen.Physiol.115：697-706；Kuzhikandathil等，1998，MoI.CellNeurosci.12：390-402；Kuzhikandathil等，2004，Mol.CellNeurosci.26：144-155)。D3多巴胺受体的表达在许多病理条件下以及在长期的治疗之后被改变。在帕金森病中，左旋多巴诱导的运动障碍与壳(putamen)和苍白球内段、正常表达D2受体的区域中D3R表达的特异性上调有关(Bezard等，2003，Nat.Med.9(6)：762-767；Guigoni等，2005，ParkinsonismRelatedDisorders11Suppl1，S25-29)。在啮齿动物模型中，与左旋多巴治疗相关的行为敏感由上调的D3受体介导(Guillin等，2001，Nature411(6833)：86-89)。在神经分裂症中，D3受体表达水平在基底核中增加两倍。也已经报道抗紧张剂治疗改变了D3受体的表达。长期可卡因使用者的纹状体和黑质以及伏核中，D3受体的密度增加。压力和抑郁诱导的D3受体表达下调在长期的抗抑郁剂治疗后逆转。多巴胺受体是用于治疗各种神经学和精神病学病症的靶标，比如帕金森病、神经分裂症、药瘾、抑郁、双相性精神障碍、注意力缺陷多动障碍、图雷特综合征、亨廷顿病和偏头痛。帕金森氏疾病(也称为帕金森病)是中枢神经系统的退行性疾病，其通常损伤患者的运动技能、语言和其他功能(Jankovic，2008，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.79(4)：368-76)。帕金森氏疾病的特征为肌肉硬化、颤抖、身体运动缓慢(运动迟缓)和在极端情况下身体运动丧失(运动不能症)。帕金森氏疾病的主要症状是基底核对运动皮质刺激降低的结果，通常是由于不足的多巴胺形成和作用导致，多巴胺是在大脑的多巴胺能神经元(尤其黑质)中产生。次要症状可包括高水平的认知功能障碍和轻微的语言问题。帕金森氏疾病是慢性的并且渐进的。目前，帕金森氏疾病不能治愈，但是药物可提供症状的缓解。最广泛使用的治疗形式是L-多巴(左旋多巴)。左旋多巴通过L-芳族氨基酸脱羧酶(也称为多巴-脱羧酶)在多巴胺能神经元中转化成多巴胺。但是，仅仅1-5％的左旋多巴进入多巴胺能神经元。剩余的左旋多巴通常在其他地方代谢成多巴胺，造成大量的副作用(“SymptomaticpharmacologicaltherapyinParkinson′sdisease”，Parkinson′sDisease，London：RoyalCollegeofPhysicians，2006，pp，59-100))。由于反馈抑制，施用左旋多巴导致左旋多巴内生形成的减少，并且因此最终无法达到预期目标。左旋多巴也可与卡比多巴((2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸)共同施用，后者防止左旋多巴在身体的其他地方代谢。已经发现多巴胺激动剂溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡(apomorphine)和利舒脲(lisuride)适度有效。左旋多巴诱导的运动障碍(LID)是长期本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种选自下述的化合物：式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
2010.08.11 US 61/372,7331.药物组合物，其包括至少一种药学上可接受的载体和至少一种选自下述的化合物：式(I)的化合物：其中，式(I)中：R1、R2和R3独立地选白H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；和，n是2、3、4或5；式(IIa)或(IIb)的化合物：其中式(IIa)或(IIb)中：R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基和取代的C1-6烷基；R5选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；和，m是1、2、3或4；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；其混合物，或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的组合物，其中式(I)中R1、R2和R3独立地选自H、氰基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。3.权利要求1所述的组合物，其中式(I)中R4和R5独立地选自H、C1-6烷基和取代的C1-6烷基。4.权利要求1所述的组合物，其中式(I)中n是2。5.权利要求1所述的组合物，其中式(IIa)或(IIb)中m是1或2。6.权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种化合物选自：2-氨基-4-(2-氯苯基)丁-1-醇；2-(3-氨基己基)苯酚；4-(2-氯苯基)-丁-2-胺；4-(2-氯苯基)-2-甲氨基-丁烷；4-(2-氟苯基)丁-2-胺；4-(2-溴苯基)丁-2-胺；4-(2-碘苯基)丁-2-胺；4-(2-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(3-氨基丁基)苯酚；3-(3，4-二乙氧苯基)丙-1-胺；4-(4-氯苯基)丁-2-胺；4-(4-甲氧苯基)丁-2-胺；2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺；1-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N’-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；其混合物，或其药学上可接受的盐。7.治疗、缓解或预防遭受帕金森病的患者中左旋多巴诱导的运动障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的选自下述的至少一种化合物：式(I)的化合物：其中式(I)中：R1、R2和R3独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；和，n是2、3、4或5；式(IIa)或(IIb)的化合物：其中式(IIa)或(IIb)中：R1和R2独立地选自H、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基、取代的芳基-(C1-3)烷基、羧基、烷基羧基、甲酰基、烷基-羰基、芳基-羰基和杂芳基-羰基；R3和R4独立地选自H、C1-6烷基、芳基、杂芳基和取代的C1-6烷基；R5选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、杂烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、芳基-(C1-3)烷基和取代的芳基-(C1-3)烷基；和，m是1、2、3或4；2，7-二氨基-5-(4-氟苯基)-4-氧-3，4，5，6-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈；(Z)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N′-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙脒；其混合物，或其药学上可接受的盐。8.权利要求7所述的方法，其中式(I)中R1、R2和R3独立地选自H、氰基、卤基、烷氧基、硝基、C1-6烷基和羧基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·克尔塔格勒，E·V·库兹坎达尔，
申请(专利权)人：德雷克塞尔大学，罗特格斯新泽西州立大学，
类型：发明
国别省市：美国,US