作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物，具体地，本发明专利技术涉及如式I结构所示的化合物，其可以作为PARP7抑制剂，其可用于制备治疗包括肿瘤在内的疾病的药物。包括肿瘤在内的疾病的药物。包括肿瘤在内的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，更具体地，本专利技术涉及作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物，其可用于制备治疗包括肿瘤在内的疾病的药物。

技术介绍

[0002]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)有17种亚型，在机体种调控多种生理过程，包括基因表达、蛋白降解以及多种细胞应激反应。PARP1是PARP家族中研究最为深入的成员，与DNA损失相关，已经被证明是有效的抗癌药物靶点。PARP家族成员都包含一个约230个氨基酸残基的共同催化结构域，根据催化转移ADP
‑
核糖的数量可以分为poly
‑
PARP、mono
‑
PARP以及PARP13(生物功能未明确)。PARP7属于mono
‑
PARP，仅能转移一个ADP
‑
核糖基团。
[0003]芳香烃受体(AHR)是一种配体激活的转录因子，参与调节多种细胞功能，包括炎症反应和肿瘤代谢，是癌症发生发展的重要调控因子。AHR激活会调控下游的PARP7基因表达上调。上调的PARP7可以阻断TBK1依赖的干扰素β的释放过程，从而产生免疫抑制的肿瘤微环境，是肿瘤免疫逃逸的重要机制。抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效释放癌症用于躲避免疫系统，抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。PARP7基因位于3号染色体长臂2区5带(3q25)上，常常被发现在各种腺癌中发生扩增。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。
[0004]Ribon公司开发的PARP7抑制剂RBN
‑
2397目前正处于临床I期。但是PARP7靶点仍然存在很大的未满足临床需求。本领域仍然迫切需要研发出能够抑制PARP7蛋白的有效药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐。
[0006]本专利技术的另一目的是提供一种包含所述的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0007]本专利技术的另一目的是提供所述哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述螺环类化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
[0009][0010]其中，
[0011]X选自：氢、卤素或氰基；
[0012]A为
[0013]其中，
[0014]Q为不存在、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0015]W1为不存在、
‑
NR
w
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，其中，R
w
为H、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且Q与W1至多有一个为不存在；
[0016]W2和W3分别独立地为不存在、任选取代的亚甲基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
w
’
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
w
’
‑
、
‑
(S＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
w
’
‑
、
‑
S(＝O)NR
w
’
‑
或
‑
NR
w
’
C(＝O)NR
w
’
‑
，其中，每个R
w
’
独立地为H、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0017]B1和B2分别独立地为不存在、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基、任选取代的C1
‑
C4烷基、任选取代的C2
‑
C4烯基、任选取代的C2
‑
C4炔基；且B1和B2至多有一个为不存在；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0018]Cy选自：任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其中，X选自：氢、卤素或氰基；A为其中，Q为不存在、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；W1为不存在、
‑
NR
w
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，其中，R
w
为H、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且Q与W1至多有一个为不存在；W2和W3分别独立地为不存在、任选取代的亚甲基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
w
’
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
w
’
‑
、
‑
(S＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
w
’
‑
、
‑
S(＝O)NR
w
’
‑
或
‑
NR
w
’
C(＝O)NR
w
’
‑
，其中，每个R
w
’
独立地为H、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；B1和B2分别独立地为不存在、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基、任选取代的C1
‑
C4烷基、任选取代的C2
‑
C4烯基、任选取代的C2
‑
C4炔基；且B1和B2至多有一个为不存在；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；Cy选自：任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或
不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；L为任选取代的C1
‑
C3烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
L
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
(S＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
L
‑
、
‑
S(＝O)NR
L
‑
或
‑
NR
L
C(＝O)NR
L
‑
，其中，每个R
L
独立地为H、任选取代的C1
‑
C4烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；a为0或1；Z选自：氢、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
10元杂芳基、任选取代的6
‑
10元芳基或任选取代的5
‑
10元杂芳基、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C2
‑
C6烯基、任选取代的C2
‑
C6炔基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；各R独立地选自：D、卤素、
‑
OH、氧代、巯基、氰基、
‑
CD3、
‑
C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C8环烷基、6
‑
10元芳基、4
‑
12元杂环基、5
‑
10元杂芳基、6
‑
10元芳基
‑
C1
‑
C6烷基
‑
、5
‑
10元杂芳基
‑
C1
‑
C6烷基
‑
、C1
‑
C6卤代烷基
‑
、
‑
OC1
‑
C6烷基、
‑
OC2
‑
C6烯基、C3
‑
C8环烷基O
‑
、4
‑
12元杂环基O
‑
、6
‑
10元芳基O
‑
、5
‑
10元杂芳基O
‑
、
‑
OC1
‑
C6烷基苯基、
‑
C1
‑
C6烷基
‑
OH、
‑
C1
‑
C6烷基
‑
SH、
‑
C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C1
‑
C6烷基、
‑
OC1
‑
C6卤代烷基、
‑
NH2、
‑
C1
‑
C6烷基
‑
NH2、
‑
N(C1
‑
C6烷基)2、
‑
NH(C1
‑
C6烷基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)(C1
‑
C6烷基苯基)、
‑
NH(C1
‑
C6烷基苯基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)(6
‑
10元芳基)、
‑
NH(6
‑
10元芳基)、硝基、
‑
C(O)
‑
OH、
‑
C(O)OC1
‑
C6烷基、
‑
CONR
i
R
ii
、
‑
NHC(O)(C1
‑
C6烷基)、
‑
NHC(O)(苯基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)C(O)(C1
‑
C6烷基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)C(O)(苯基)、
‑
C(O)C1
‑
C6烷基、5
‑
10元杂芳基C(O)
‑
、
‑
C(O)C1
‑
C6烷基苯基、
‑
C(O)C1
‑
C6卤代烷基、
‑
OC(O)C1
‑
C6烷基、
‑
S(O)2‑
C1
‑
C6烷基、
‑
S(O)
‑
C1
‑
C6烷基、
‑
S(O)2‑
苯基、
‑
S(O)2‑
C1
‑
C6卤代烷基、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(C1
‑
C6烷基)、
‑
S(O)2NH(苯基)、
‑
NHS(O)2(C1
‑
C6烷基)、
‑
NHS(O)2(苯基)和
‑
NHS(O)2(C1
‑
C6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、
‑
OH、氧代(＝O)、
‑
NH2、C3
‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基
‑
、
‑
OC1‑
C4烷基、
‑
C1‑
C4烷基
‑
OH、
‑
C1‑
C4烷基
‑
O
‑
C1‑
C4烷基、
‑
OC1‑
C4卤代烷基、氰基、硝基、
‑
C(O)
‑
OH、
‑
C(O)OC1‑
C6烷基、
‑
CON(C1‑
C6烷基)2、
‑
CONH(C1‑
C6烷基)、
‑
CONH2、
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2(苯基)、
‑
SO2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH(苯基)、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基)、
‑
NHSO2(苯基)和
‑
NHSO2(C1‑
C6卤代烷基)；R
i
和R
ii
各自独立地为H、D或C1
‑
6烷基。2.如权利要求1中所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，X为H或卤素；A为其中，Q为不存在、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4
‑
10元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环并6
‑
8元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元
碳环并5
‑
8元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并6
‑
8元芳基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元杂环并5
‑
8元杂芳基、任选取代的6
‑
8元芳基或任选取代的5
‑
8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；W1为不存在、
‑
NR
w
‑
或
‑
O
‑
，其中，R
w
为H、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3
‑
8元碳环基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李京，陈艳红，陈旭星，
申请(专利权)人：由理生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：