用于预防HIV的衣壳抑制剂制造技术

本公开提供了预防受试者的HIV的方法，所述方法包括任选地与一种或多种附加治疗剂组合向所述受试者施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)化合物：或其药学上可接受的盐。还提供了降低感染HIV(例如，HIV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防HIV的衣壳抑制剂


[0001]本公开提供了预防受试者的HIV的方法，该方法包括任选地与一种或多种附加治疗剂组合向受试者施用治疗有效量的HIV衣壳抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0002]序列表
[0003]本公开包含序列表，该序列表以电子方式以ASCII格式提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2020年11月16日，名称为1329.P2PC_PF Sequence Listing.txt，并且大小为854字节。

技术介绍

[0004]HIV/AIDS大流行已经夺去了数百万人的生命，目前还有数百万人被感染。抗逆转录病毒疗法已将HIV感染转变为一种可控制的慢性疾病；然而，目前还没有治愈HIV的方法。减少新HIV感染人数是全球目标。为此，正在探索与暴露前预防(PrEP)和暴露后预防(PEP)相关的预防方案。Truvada(恩曲他滨
‑
富马酸替诺福韦二吡呋酯)和Descovy(恩曲他滨
‑
替诺福韦艾拉酚胺)是目前唯一批准用于PrEP的药物。因此，需要用于预防HIV感染的新的有效手段，并且开发本文所述的方法来帮助满足这种需要。

技术实现思路

[0005]本公开提供了一种预防受试者的HIV感染的方法，或一种降低受试者感染HIV的风险的方法，所述方法包括任选地与一种或多种附加治疗剂组合向受试者施用治疗有效量的HIV衣壳抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0006]本公开还提供了一种用于本文所述的任何方法中的HIV衣壳抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0007]本公开还提供了HIV衣壳抑制剂或其药学上可接受的盐用于制备用于本文所述的任何方法中的药物的用途。
附图说明
[0008]图1示出了说明实施例1的PrEP研究设计的代表性方案。
[0009]图2示出了说明实施例2的PrEP研究设计的代表性方案。
[0010]图3示出了说明实施例3的PrEP研究设计的代表性方案。
[0011]图4示出了在用SHIV攻击的雄性/雌性恒河猴动物中式(Ib)化合物(“化合物Ib”)的药代动力学曲线的图，其中研究周在x轴上并且式(Ib)化合物(“化合物Ib”)的血浆浓度(nM)在y轴上。
[0012]图5示出了在单次皮下施用媒介物或式(Ib)化合物(“化合物Ib”)然后用SHIV攻击之后雄性/雌性恒河猴中随时间推移的感染率的图，其中研究周在x轴上并且无病毒血症百分比在y轴上。
[0013]图6A示出了在接受单次皮下施用媒介物然后用递增SHIV剂量每周重复进行直肠
内攻击之后各个雄性/雌性恒河猴中随时间推移的血浆SHIV病毒载量，其中研究周在x轴上并且每mL的血浆SHIV拷贝数在y轴上。
[0014]图6B示出了在接受单次皮下施用150mg/kg式(Ib)化合物(“化合物Ib”)然后用递增SHIV剂量每周重复进行直肠内攻击之后各个雄性/雌性恒河猴中随时间推移的血浆SHIV病毒载量，其中研究周在x轴上并且每mL的血浆SHIV拷贝数在y轴上。
[0015]图6C示出了在接受单次皮下施用300mg/kg式(Ib)化合物(“化合物Ib”)然后用递增SHIV剂量每周重复进行直肠内攻击之后各个雄性/雌性恒河猴中随时间推移的血浆SHIV病毒载量，其中研究周在x轴上并且每mL的血浆SHIV拷贝数在y轴上。
具体实施方式
[0016]本公开涉及一种通过向受试者(例如，人类)施用治疗有效量的HIV衣壳抑制剂或其药学上可接受的盐来预防受试者的HIV感染(例如，HIV
‑
1和/或HIV
‑
2)的方法。
[0017]在一些实施方案中，HIV衣壳抑制剂(例如，式(Ia)或(Ib)化合物)或其药学上可接受的盐作为单一疗法(即，在不存在附加治疗剂的情况下)施用。在一些实施方案中，HIV衣壳抑制剂(例如，式(Ia)或(Ib)化合物)或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂(诸如抗HIV剂)组合施用。
[0018]在一些实施方案中，HIV衣壳抑制剂是式(Ia)或式(Ib)化合物：
[0019][0020]或其药学上可接受的盐。
[0021]在一些实施方案中，该方法包括施用式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括施用式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。
[0022]本公开包括使用具有以下结构的式(Ia)化合物N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(甲基磺酰胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
(甲基磺酰基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑2‑
((3bS,4aR)
‑
5,5
‑
二氟
‑3‑
(三氟甲基)
‑
3b,4,4a,5
‑
四氢
‑
1H
‑
环丙并[3,4]环戊并[1,2
‑
c]吡唑
‑1‑
基)乙酰胺：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐来预防HIV感染的方法。
[0025]本公开包括使用具有以下结构的式(Ib)化合物N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(环丙烷磺酰胺基)
‑1‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑
1H
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
(甲基磺酰基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑2‑
((3bS,4aR)
‑3‑
(二氟甲基)
‑
5,5
‑
二氟
‑
3b,4,4a,5
‑
四氢
‑
1H
‑
环丙并[3,4]环戊并[1,2
‑
c]吡唑
‑1‑
基)乙酰胺：
[0026][0027]或其药学上可接受的盐来预防HIV感染的方法。
[0028]式(Ia)和式(Ib)化合物及其盐的合成和表征在WO 2018/035359本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防受试者的HIV感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(Ia)或式(Ib)化合物：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐口服、皮下、肌内或静脉内施用。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐口服施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约20mg/mL至约300mg/mL的浓度口服施用。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约200mg/mL的浓度口服施用。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约20mg/mL至约100mg/mL的浓度口服施用。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约30mg/mL的浓度口服施用。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL的浓度口服施用。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐被配制为硬明胶胶囊。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐被配制为软明胶胶囊。11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐被配制为片剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述片剂包含约5mg至约500mg的所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述片剂包含约50mg的所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述片剂包含约300mg的所述式
(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐皮下施用。16.根据权利要求1至2和15中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约10mg/mL至约500mg/mL的浓度皮下施用。17.根据权利要求1至2和15至16中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL的浓度皮下施用。18.根据权利要求1至2和15至16中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约100mg/mL的浓度皮下施用。19.根据权利要求1至2和15至16中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约150mg/mL的浓度皮下施用。20.根据权利要求1至2和15至16中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约300mg/mL的浓度皮下施用。21.根据权利要求1至2和15至16中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约309mg/mL的浓度皮下施用。22.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐肌内施用。23.根据权利要求1至2和22中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约400mg/mL至约500mg/mL的浓度肌内施用。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约10mg至约2000mg的剂量施用。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg的剂量施用。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约900mg的剂量施用。27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量施用。28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量施用。29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量施用。30.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约50mg的剂量施用。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种至三种附加治疗剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和所述一种至三种附加治疗剂同时施用。33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和所述一种至三种附加治疗剂作为单一剂型施用。34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和所述一种至三种附加治疗剂作为固定剂量组合片剂施用。35.根据权利要求31所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和所述一种至三种附加治疗剂顺序施用。36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述附加治疗剂中的每一种独立地选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、抗HIV的广泛中和抗体、抗HIV的双特异性抗体、HIV疫苗和HIV衣壳抑制剂或它们的任何组合。37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中一种附加治疗剂是比卡格韦或其药学上可接受的盐。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约10mg至约2000mg的剂量施用。39.根据权利要求37至38中任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约10mg至约1000mg的剂量施用。40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg的剂量施用。41.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中一种附加治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。42.根据权利要求31至36和41中任一项所述的方法，其中一种附加治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约10mg至约50mg的剂量施用。44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约20mg至约30mg的剂量施用。45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约25mg的剂量施用。46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中一种附加治疗剂是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。47.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，所述方法包括施用第一种附加治疗剂和第二附加治疗剂，所述第一种附加治疗剂是比卡格韦或其药学上可接受的盐，所述第二附加治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。48.根据权利要求31至36和47中任一项所述的方法，所述方法包括施用第一附加治疗剂和第二附加治疗剂，所述第一附加治疗剂是比卡格韦钠盐，所述第二附加治疗剂是半富
马酸替诺福韦艾拉酚胺。49.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用。50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者事件驱动施用所述式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。51.根据权利要求1至49中...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：