谷氨酸2b受体拮抗剂和σ受体激动剂作为止咳药的用途制造技术

公开了谷氨酸2b受体拮抗剂和σ受体激动剂作为止咳药以治疗或预防咳嗽的用途。在优选的实施方式中，谷氨酸2b受体拮抗剂是艾芬地尔或雷拉地尔。优选的σ受体激动剂包括氟伏沙明、氟西汀、艾司西酞普兰和多奈哌齐。艾司西酞普兰和多奈哌齐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】谷氨酸2b受体拮抗剂和
σ
受体激动剂作为止咳药的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月28日提交的题为“用于治疗咳嗽的组合物和方法”的美国临时专利申请号62/926,871和2019年12月4日提交的题为“用于治疗咳嗽的组合物和方法”的美国临时专利申请号62/943,537的优先权，其内容在此通过引用整体明确地纳入本申请。
专利

[0003]本专利技术涉及化合物用于治疗咳嗽的用途，特别是谷氨酸2b受体拮抗剂如艾芬地尔和雷拉地尔(Radiprodil)用于治疗咳嗽的用途。
[0004]背景
[0005]咳嗽(cough)，也称为咳嗽病(tussis)，是一种突然的、保护性的空气从肺部排出，通常伴有声音。咳嗽可能是不规律的，例如当它帮助清除呼吸道中的液体、刺激物(如空气污染)和/或外来颗粒时。然而，咳嗽可能会变得重复和频繁，这可能表明存在疾病，例如呼吸道感染或轻度支气管炎。咳嗽也可能是慢性的，持续数周，这可能与更严重的潜在医疗状况有关，例如哮喘、胃食管反流病、非哮喘性嗜酸性支气管炎(nonasthmatic eosinophilic bronchitis)和上气道咳嗽综合征。
[0006]慢性(持续性)咳嗽是指成人咳嗽持续8周或更长时间，或儿童持续4周。慢性咳嗽会打断睡眠，导致精力耗竭，在严重的情况下会导致严重的呕吐、头晕和肋骨骨折。
[0007]无痰干咳是IPF的非常常见的症状。至少70％
‑
85％的IPF患者有干咳，通常在劳累时会变得更糟。
[0008]根据市场研究公司(Research and Markets)最近的报告，在美国，咳嗽是患者就医的最常见主诉，也是进行一般体检的第二大常见原因，导致每年超过2600万人次就诊。
[0009]目前尚无已知的咳嗽治疗方法。常规治疗倾向于关注缓解症状。这种治疗包括家庭疗法，例如喝蜂蜜水、非处方祛痰药和止咳药。
[0010]本专利技术提供了通常被研究并用作其他病状的潜在疗法的现有药物的新用途，用于治疗和/或缓解咳嗽。
专利技术概要
[0011]在本专利技术的一个实施方式中，谷氨酸2b受体(Glut2B或GluN2B)拮抗剂用于治疗或预防对象的咳嗽。Glut2B拮抗剂可以是艾芬地尔、雷拉地尔(Radiprodil)、曲索罗地(Traxoprodil)、利莱南达(Rislenmdaz)、依利罗地(Eliprodil)、Ro
‑
25
‑
6981和BMT
‑
108908、EVT
‑
101、CP101
‑
606、MK
‑
0657、EVT
‑
103和AZD 6765中的一种或多种(药物化学年度报告(Annual Reports in Medicinal Chemistry)(2012)第47卷：94
‑
103)。
附图说明
[0012]示例性实施方式在附图的参考图中示出。旨在将本文公开的实施方式和附图视为
说明性而非限制性的。
[0013]图1是显示中枢神经系统受体和谷氨酸2b受体拮抗剂与咳嗽的关系和病因的示意图。
[0014]图2是显示离子通道、受体和谷氨酸2b受体拮抗剂关系的示意图。
[0015]图3是柱状图，总结了一项研究中用吉法匹生(Gefapixant)或艾芬地尔治疗后，与载剂组相比，在暴露于柠檬酸或盐水10分钟和恢复5分钟期间豚鼠组的咳嗽总数。
[0016]图4是柱状图，总结了一项研究中用吉法匹生或艾芬地尔治疗后，与载剂组相比，在暴露于柠檬酸或盐水10分钟和恢复5分钟期间豚鼠组的首次咳嗽发作。
[0017]专利技术详述
[0018]专利技术人已经发现被批准用于其他病状的某些药理化合物可用于预防和/或治疗咳嗽。
[0019]基于本文的说明，显示所述化合物可用于预防和/或治疗咳嗽。当本文所述的化合物与柠檬酸给予暴露于组胺的清醒豚鼠时，发现了镇咳作用。
[0020]目前用于缓解咳嗽症状的一种疗法是给予药理化合物吉法匹生，其在本文所述的实验实施例中用作阳性对照。
[0021]吉法匹生，C
14
H
19
N5O4S，是一种非麻醉性的P2X3受体选择性拮抗剂。最近的研究证明，它的应用可能对慢性咳嗽患者有一定的疗效。正在进行进一步的试验以进一步评估吉法匹生在控制慢性咳嗽患者咳嗽方面的疗效和安全性。吉法匹生的化学结构是：
[0022][0023]本说明书显示了通过给予治疗有效量的艾芬地尔、雷拉地尔和其他谷氨酸2b受体拮抗剂来抑制或减轻咳嗽的效果。本文所述的这些化合物是现有药物，通常已知用于治疗非肺源性相关病症。
[0024]其在减轻或预防咳嗽方面的疗效背后的原理包括谷氨酸受体和σ受体1是上述化合物的靶点这一事实。同样地，非特异性NMDA抑制剂美金刚(Memantine)也显示出临床前和临床疗效。
[0025]艾芬地尔的用途
[0026]艾芬地尔(Ifenprodil)，4
‑
[2
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑1‑
羟丙基]苯酚；2，3，4
‑
三羟基
‑4‑
氧代丁酸，为本领域已知的选择性的N
‑
甲基
‑
d
‑
天冬氨酸(NMDA)受体谷氨酸受体拮抗剂，其特异性靶向NMDA型亚基2B(Glu2NB)。艾芬地尔还表现出对σ
‑
1受体的激动剂活性，其为在内质网应激期间上调的伴侣蛋白。艾芬地尔最初(在20世纪70年代初期)被开发为血管扩张药。艾芬地尔目前正在研究用于治疗青少年PTSD。化学结构为：
[0027][0028]在本文实施例中测试的一些实施方式中，使用了具有以下结构的半酒石酸艾芬地尔：
[0029][0030]一方面，本专利技术提供了用艾芬地尔或其药学上可接受的变体治疗或预防对象咳嗽的用途和方法。
[0031]在一个实施方式中，艾芬地尔的用量为每天每kg对象0.6至5mg。在一个优选的实施方式中，艾芬地尔的用量为每天每kg对象0.8至3mg。在进一步优选的实施方式中，艾芬地尔的用量为每天每kg对象约1.5mg。
[0032]艾芬地尔或其药学上可接受的变体可以口服、静脉内或以本领域已知的方式给予对象。艾芬地尔或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
[0033]雷拉地尔的用途
[0034]雷拉地尔(Radiprodil)，2
‑
[4
‑
[(4
‑
氟苯基)甲基]哌啶
‑1‑
基]‑2‑
氧代
‑
N
‑
(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.艾芬地尔用于治疗或预防对象咳嗽的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中所述艾芬地尔的量为每kg所述对象0.1至5mg。3.如权利要求1所述的用途，其中所述艾芬地尔的量为每kg所述对象0.5至3mg。4.如权利要求1所述的用途，其中所述艾芬地尔的量为每kg所述对象约1.5mg。5.雷拉地尔用于治疗或预防对象咳嗽的用途。6.如权利要求5所述的用途，其中所述雷拉地尔的量为每kg所述对象1至5mg。7.如权利要求5所述的用途，其中所述雷拉地尔的量为每kg所述对象2至3mg。8.如权利要求5所述的用途，其中所述雷拉地尔的量为每kg所述对象约2.5mg。9.一种治疗或预防对象咳嗽的方法，所述方法包括：给予所述对象治疗有效量的艾芬地尔。10.如权利要求9所述的方法，其中将每kg所述对象0.1至5mg的艾芬地尔给予所述对象。11.如权利要求9所述的方法，其中将每kg所述对象0.5至3mg的艾芬地尔给予所述对象。12.如权利要求9所述的方法，其中将每kg所述对象约1.5mg的艾芬地尔给予所述对象。13.一种治疗或预防对象咳嗽的方法，所述方法包括：给予所述对象治疗有效量的雷拉地尔。14.如权利要求13所述的方法，其中将每kg所述对象1至5mg的雷拉地尔给予所述对象。15.如权利要求13所述的方法，其中将每kg所述对象2至3mg的雷拉地尔给予所述对象。16.如权利要求13所述的方法，其中将每kg所述对象约2.5mg的雷拉地尔给予所述对象。17.一种治疗或预防对象咳...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿尔杰农制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：