用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法技术

本发明专利技术公开了药学活性化合物用于治疗慢性肺病，包括特发性肺纤维化的用途。所述化合物包括NMDA受体拮抗剂、谷氨酸2b受体拮抗剂和σ受体激动剂。特别是布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、和瑞比司特用于治疗特发性肺纤维化的用途。还公开了其使用方法。性肺纤维化的用途。还公开了其使用方法。性肺纤维化的用途。还公开了其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗特发性肺纤维化的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月14日提交的美国临时申请第62/805,755号以及2019年7月12日提交的第62/873,723号美国临时申请的优先权，在此通过引用并入其内容。
专利

[0003]本专利技术涉及化合物用于治疗肺的纤维化的用途，尤其是布罗曼坦(Bromantane)、艾芬地尔(Ifenprodil)、雷迪普洛迪尔(Radiprodil)、苯咪希尔(Bemithyl)、和/或瑞吡司特(Repirinast)用于治疗慢性肺病、包括特发性肺纤维化的用途。
[0004]背景
[0005]特发性肺纤维化(IPF)是间质性肺疾病的一种形式，其特征是肺部瘢痕形成(纤维化)。这会导致肺部手术(包括呼吸)进行性和不可逆转的衰退。症状通常包括逐渐出现呼吸急促和干咳，慢性咳嗽。其他症状包括胸痛和疲劳。IPF的原因尚不完全清楚。然而，增加IPF风险的因素包括吸烟、胃酸倒流和该病的家族史。
[0006]目前没有治愈IPF的方法，也没有可以去除肺部疤痕的手术或药物。IPF的常规治疗往往侧重于减缓肺瘢痕形成的进展。此类治疗包括肺康复、补充氧气和/或使用吡非尼酮或尼达尼布等药物。在严重的情况下，肺移植也是一种选择。
[0007]博来霉素(BLM)鼠模型可能是最被接受的肺纤维化模型。博莱霉素的气管内给药有效地模拟了肺纤维化的慢性方面，以及其他特征，包括增生的肺泡上皮细胞的存在。(Mouratis等，Modeling pulmonary fibrosis with bleomycin,Current Opinion in Pulmonary Medicine:2011年9月，17卷(5):355
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361)。在一个这样的模型中，BLM最初直接被引入肺泡上皮细胞，以发展中性粒细胞和淋巴细胞，大约7天后，BLM诱导的纤维化发展。在这个模型中，只需要一次滴注，疾病就在短时间内发展，并且具有很高的可重复性。BLM诱导的小鼠纤维化构成了IPF的动物模型，与人类特发性肺纤维化中描述的肺纤维化的组织病理学特征和分布高度相似。
[0008]本专利技术提供了通常研究并用作其他病理的潜在疗法的现有药物的新用途，用于治疗和/或减轻IPF。

技术实现思路

[0009]在一个方面，本专利技术提供布罗曼坦(Bromantane)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
[0010]在另一个方面，本专利技术提供艾芬地尔(Ifenoprodil)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
[0011]在另一个方面，本专利技术提供雷迪普洛迪尔(Radiprodil)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
[0012]在另一个方面，本专利技术提供苯咪希尔(Bemithyl)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
[0013]在另一个方面，本专利技术提供瑞吡司特(Repirinast)用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法和用途。
[0014]在本专利技术的一个实施方式中，一种谷氨酸2b受体(Glut2B或GluN2B)拮抗剂，用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化。Glut2B拮抗剂可以是艾芬地尔，雷迪普洛迪尔，曲索罗地(Traxoprodil)，Rislenmdaz，依利罗地(Eliprodil)，Ro
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25
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6981，和BMT
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108908，EVT
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101，CP101
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606，MK
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0657，EVT
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103，和AZD 6765(药物化学年度报告(2012)第47卷：94
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103)。
[0015]附图简要说明
[0016]在附图的参考图中示出了示例性实施方式。这里公开的实施方式和附图旨在被认为是说明性的而不是限制性的。
[0017]图1是线形图，比较了使用测试化合物布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松(Dexamethasone)、和瑞吡司特与正常(无BLM)对照组、BLM
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载剂对照组和吡非尼酮阳性对照组相比的小鼠实验治疗组体重的平均百分比变化(以克计)。
[0018]图2是比较平均三色分数数据的柱状图，对于使用测试化合物布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松、和瑞吡司特的小鼠实验治疗组，与正常(无BLM)对照组、BLM
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载剂对照组和吡非尼酮阳性对照组相比。
[0019]图3是比较纤维化减少百分比的柱状图，对于使用测试化合物布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、地塞米松、和瑞吡司特的小鼠实验治疗组，与BLM
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载剂对照组和吡非尼酮阳性对照组相比。
[0020]详细描述
[0021]专利技术人已发现某些被批准用于其他病理学的药理学化合物可用于抑制或减轻肺中的纤维化，并且似乎可用于预防和/或治疗间质性肺病。
[0022]发现在BLM诱导的纤维化中，肺部炎症水平被抑制或减轻。基于本文所述的实验结果，其显示出所述化合物可用于预防和/或治疗间质性肺病或特发性肺纤维化。
[0023]目前用于肺纤维化和特发性肺纤维化的疗法是施用药理学化合物吡非尼酮，其在本文所述的实验实施例中用作阳性对照。
[0024]吡非尼酮，5
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甲基
‑1‑
苯基吡啶
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2(1H)
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酮，是本领域已知的用于抑制胶原形成、用于治疗特发性肺纤维化的口服活性合成抗纤维化剂。吡非尼酮的化学结构式为：
[0025][0026]地塞米松，NaN3或C
22
H
29
FO5，是本领域已知的用于抑制炎症并用作特发性肺纤维化模型中的阳性对照的口服活性合成抗炎剂。地塞米松的化学结构式为：
[0027][0028]下面的实施例和数据显示了通过给予治疗有效量的布罗曼坦、艾芬地尔、雷迪普洛迪尔、苯咪希尔、和瑞吡司特来抑制或减轻肺纤维化的效果。本文所述的这些化合物是现有药物，通常已知用于治疗非肺部相关病症。
[0029]布罗曼坦的使用
[0030]布罗曼坦，N
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(4
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溴苯基)金刚烷
‑2‑
胺，在本领域中被称为金刚烷家族的精神兴奋剂和抗焦虑药。布罗曼坦的化学结构式为：
[0031][0032]在一个方面，本专利技术提供将布罗曼坦或其药学上可接受的变体用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途和方法。其中，所述间质性肺病可以是特发性肺纤维化(IPF)。
[0033]在一个实施方式中，使用的布罗曼坦的量为每天每kg对象0.8至5mg。在一个优选的实施方式中，使用的布罗曼坦的量为每天每kg对象1.7至3.3mg。在一个进一步优选的实施方式中，使用的布罗曼坦的量为约每天每kg本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.布罗曼坦用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中布罗曼坦的量为每kg对象0.5至5mg。3.如权利要求2所述的用途，其中布罗曼坦的量为每kg对象1至2mg。4.如权利要求3所述的用途，其中布罗曼坦的量为约每kg对象1.7mg。5.艾芬地尔用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。6.如权利要求5所述的用途，其中艾芬地尔的量为每kg对象0.1至5mg。7.如权利要求6所述的用途，其中艾芬地尔的量为每kg对象0.5至3mg。8.如权利要求7所述的用途，其中艾芬地尔的量为约每kg对象1mg。9.雷迪普洛迪尔用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。10.如权利要求9所述的用途，其中雷迪普洛迪尔的量为每kg对象1至5mg。11.如权利要求10所述的用途，其中雷迪普洛迪尔的量为每kg对象2至3mg。12.如权利要求11所述的用途，其中雷迪普洛迪尔的量为约每kg对象2.5mg。13.苯咪希尔用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。14.如权利要求13所述的用途，其中苯咪希尔的量为每kg对象1至50mg。15.如权利要求14所述的用途，其中苯咪希尔的量为每kg对象2至25mg。16.如权利要求15所述的用途，其中苯咪希尔的量为每kg对象5至20mg。17.如权利要求16所述的用途，其中苯咪希尔的量为约每kg对象8mg。18.如权利要求17所述的用途，其中苯咪希尔的量为约每kg对象17mg。19.瑞吡司特用于治疗或预防对象的特发性肺纤维化的用途。20.如权利要求19所述的用途，其中瑞吡司特的量为每kg对象1至10mg。21.如权利要求20所述的用途，其中瑞吡司特的量为每kg对象2至8mg。22.如权利要求21所述的用途，其中瑞吡司特的量为约每kg对象7.5mg。23.如权利要求1
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22中任一项所述的用途，其中所述间质性肺病是特发性肺纤维化。24.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：给予对象治疗有效量的布罗曼坦。25.如权利要求24所述的方法，其中给予对象每kg对象0.5至5mg的布罗曼坦。26.如权利要求25所述的方法，其中给予对象每kg对象1.7至3.3mg的布罗曼坦。27.如权利要求26所述的方法，其中给予对象约每kg对象1.7mg的布罗曼坦。28.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：给予对象治疗有效量的艾芬地尔。29.如权利要求28所述的方法，其中给予对象每kg对象0.1至5mg的艾芬地尔。30.如权利要求29所述的方法，其中给予对象每kg对象0.5至3mg的艾芬地尔。31.如权利要求30所述的方法，其中给予对象约每kg对象1mg的艾芬地尔。32.治疗或预防对象的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括：给予对象治疗有效量的雷迪普洛迪尔。33.如权利要求32所述的方法，其中给予对象每kg对象1至5mg的雷迪普洛迪尔。34...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿尔杰农制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：