使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病制造技术

本发明专利技术公开了使用艾拉莫德、瑞吡司特、氯苯扎利、阿克他利、艾芬地尔、贝米特尔、布罗曼坦、艾莫西平、乌地那非和/或伊曲茶碱治疗或预防对象肾纤维化、肾脏疾病或慢性肾脏疾病。肾脏疾病或慢性肾脏疾病。肾脏疾病或慢性肾脏疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病
[0001]参考相关申请
[0002]本申请要求2018年6月27日提交的美国临时专利申请62/690,738和2019年2月22日提交的美国临时申请62/809,330的优先权，其内容通过引用合并于此。
专利

[0003]本专利技术涉及化合物在治疗肾脏疾病中的用途，尤其涉及特定化合物在治疗肾纤维化和/或慢性肾脏疾病中的用途。

技术介绍

[0004]慢性肾脏疾病(CKD)是一种表现为肾脏损害随着时间的推移而恶化的肾脏疾病，通常是肾纤维化的结果。这会导致肾脏功能逐渐丧失，从而使血液中多余的液体和废物残留在体内，并可能引起其他健康问题。
[0005]早期，患有CKD的个体通常无症状。但是，随着疾病的进展，症状可能包括肌肉痉挛，恶心和呕吐，食欲不振，脚和脚踝肿胀以及疲倦。急性肾衰竭的症状包括腹部和背部疼痛，腹泻，呕吐和发烧。
[0006]增加CKD风险的因素包括：糖尿病，高血压，心脏病，高龄和该病的家族病史。血液检查可检查肾小球滤过率，尿液检查可检查白蛋白(白蛋白是一种肾脏受损时可进入尿液的蛋白质)，可用于诊断CKD。
[0007]目前尚不能治愈肾纤维化或CKD。CKD的治疗通常着重于控制危险因素，治疗的目标仅仅是减慢或阻止CKD的发展。
[0008]UUO手术干预的小鼠模型是充分表征的肾损伤的实验模型，最终会导致肾小管间质纤维化，具体取决于梗阻的持续时间。在此模型中，肾纤维化的进展是高度可预测和可再现的，从而在相对短的7到14天时间内导致显著的纤维化和肾单位丢失(Eddy等人，“小鼠模型中慢性肾脏疾病的研究机制”(Investigating mechanisms of chronic kidney disease in mouse models)，Pediatr Nephrol.，2012年8月；27(8)：1233-47；Grande MT和Lopez-Novoa J M，“阻塞性肾病中的成纤维细胞活化和成肌纤维细胞生成”(Fibroblast activation and myofibroblast generation in obstructive nephropathy)，Nat Rev Nephrol.，2009年6月；5(6):319-28)。
[0009]替米沙坦是一种用于治疗高血压的血管紧张素受体阻断剂。它是研究治疗慢性肾脏疾病的主要候选药物(Agrawal等,J.Drug.Assess.2016；5(1):24-28)。
[0010]本专利技术提供了通常被研究为其他病理学的潜在疗法的现有药物的新用途，用于治疗和/或减轻肾纤维化和慢性肾脏疾病。

技术实现思路

[0011]在另一个实施方案中，本专利技术提供了艾拉莫德(Iguratimod)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0012]在另一个实施方案中，本专利技术提供了瑞吡司特(Repirinast)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0013]在另一个实施方案中，本专利技术提供了氯苯扎利(Lobenzarit)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0014]在另一个实施方案中，本专利技术提供了阿克他利(Actarit)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0015]在另一个实施方案中，本专利技术提供了艾芬地尔(Ifenprodil)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0016]在另一个实施方案中，本专利技术提供了贝米特尔(Bemithyl)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0017]在另一个实施方案中，本专利技术提供了布罗曼坦(Bromantane)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0018]在另一个实施方案中，本专利技术提供了艾莫西平(Emoxypine)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0019]在另一个实施方案中，本专利技术提供了乌地那非(Udenafil)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0020]在另一个实施方案中，本专利技术提供了伊曲茶碱(Istradefylline)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
[0021]在另一方面，肾脏疾病是慢性肾脏疾病。
[0022]附图简要说明
[0023]示例性实施方式显示于附图中。旨在将本文公开的实施方式和附图视为说明性的，而非限制性的。
[0024]图1显示了第一个实施例中C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的平均体重变化的比较(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
[0025]图2显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的由血浆尿素氮(BUN)构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
[0026]图3显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的由肌酐构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
[0027]图4显示了C7BL/6小鼠的14个研究组中每组的左(结扎的UUO)和右(未结扎)肾脏之间的平均重量差的比较(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
[0028]图5显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的肾纤维化和间质损伤的评估，其中纤维化水平由组织学评分表示，包括用天狼猩红(Sirius red)染色的三个随机选择的肾脏横截面中的组织学评分0(正常)，1(轻度)，2(中度)或3(重度)，放大倍数x20，由假手术对照组、手术载剂对照组和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
[0029]图6显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的肾纤维化减少，由假手术对照组、
手术载剂对照组和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
[0030]图7显示了第二个实施例中C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的平均体重变化的比较(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
[0031]图8显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的由血浆尿素氮(BUN)构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
[0032]图9显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的由肌酐构成的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.阿克他利在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中，所述阿克他利的用量为1-20mg/kg对象。3.如权利要求2所述的用途，其中，所述阿克他利的用量为2-10mg/kg对象。4.如权利要求3所述的用途，其中，所述阿克他利的用量为3-8mg/kg对象。5.如权利要求4所述的用途，其中，所述阿克他利的用量为约5mg/kg对象。6.艾拉莫德在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。7.如权利要求6所述的用途，其中，所述艾拉莫德的用量为0.4-2mg/kg对象。8.如权利要求7所述的用途，其中，所述艾拉莫德的用量为0.4-0.8mg/kg对象。9.如权利要求8所述的用途，其中，所述艾拉莫德的用量为约1.25mg/kg对象。10.瑞吡司特在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。11.如权利要求10所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.1-50mg/kg对象。12.如权利要求11所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.2-35mg/kg对象。13.如权利要求12所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为约7.5mg/kg对象。14.如权利要求10所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.5-10mg/kg对象。15.如权利要求14所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为1-5mg/kg对象。16.如权利要求15所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为2-3mg/kg对象。17.如权利要求16所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为约2.5mg/kg对象。18.如权利要求10-17中任一项所述的用途，与替米沙坦组合使用。19.如权利要求18所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为0.1-5mg/kg对象。20.如权利要求19所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为0.2-1mg/kg对象。21.如权利要求20所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为约0.25mg/kg对象。22.伊曲茶碱在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。23.如权利要求22所述的用途，其中，所述伊曲茶碱的用量为0.2-5mg/kg对象。24.如权利要求23所述的用途，其中，所述伊曲茶碱的用量为0.7-1.3mg/kg对象。25.如权利要求24所述的用途，其中，所述伊曲茶碱的用量为约0.7mg/kg对象。26.氯苯扎利在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。27.如权利要求26所述的用途，其中，所述氯苯扎利的用量为1-25mg/kg对象。28.如权利要求27所述的用途，其中，所述氯苯扎利的用量为2-15mg/kg对象。29.如权利要求28所述的用途，其中，所述氯苯扎利的用量为3-10mg/kg对象。30.如权利要求29所述的用途，其中，所述氯苯扎利的用量为约4mg/kg对象。31.艾芬地尔在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。32.如权利要求31所述的用途，其中，所述艾芬地尔的用量为0.1-10mg/kg对象。33.如权利要求32所述的用途，其中，所述艾芬地尔的用量为0.5-5mg/kg对象。34.如权利要求33所述的用途，其中，所述艾芬地尔的用量为约1mg/kg对象。35.贝米特尔在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。36.如权利要求35所述的用途，其中，所述贝米特尔的用量为1-80mg/kg对象。37.如权利要求36所述的用途，其中，所述贝米特尔的用量为5-50mg/kg对象。38.如权利要求37所述的用途，其中，所述贝米特尔的用量为10-30mg/kg对象。39.如权利要求38所述的用途，其中，所述贝米特尔的用量为8-17mg/kg对象。
40.如权利要求39所述的用途，其中，所述贝米特尔的用量为约17mg/kg对象。41.如权利要求35-40中任一项所述的用途，与替米沙坦组合使用。42.如权利要求41所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为0.1-5mg/kg对象。43.如权利要求42所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为0.1-1mg/kg对象。44.如权利要求43所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为约0.25mg/kg对象。45.布罗曼坦在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。46.如权利要求45所述的用途，其中，所述布罗曼坦的用量为0.2-50mg/kg对象。47.如权利要求46所述的用途，其中，所述布罗曼坦的用量为0.1-100mg/kg对象。48.如权利要求47所述的用途，其中，所述布罗曼坦的用量为约5mg/kg对象。49.如权利要求48所述的用途，其中，所述布罗曼坦的用量为0.5-10mg/kg对象。50.如权利要求49所述的用途，其中，所述布罗曼坦的用量为1.7-3.3mg/kg对象。51.如权利要求50所述的用途，其中，所述布罗曼坦的用量为约1.7mg/kg象。52.艾莫西平在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。53.如权利要求52所述的用途，其中，所述艾莫西平的用量为1-100mg/kg对象。54.如权利要求53所述的用途，其中，所述艾莫西平的用量为2-50mg/kg对象。55.如权利要求54所述的用途，其中，所述艾莫西平的用量为5-30mg/kg对象。56.如权利要求55所述的用途，其中，所述艾莫西平的用量为10-20mg/kg对象。57.如权利要求56所述的用途，其中，所述艾莫西平的用量为约13mg/kg对象。58.乌地那非在预防或治疗对象的肾纤维化或肾脏疾病中的用途。59.如权利要求58所述的用途，其中，所述乌地那非的用量为1-10mg/kg对象。60.如权利要求59所述的用途，其中，所述乌地那非的用量为1.7-3.3mg/kg对象。61.如权利要求60所述的用途，其中，所述乌地那非的用量为约3mg/kg对象。62.一种用于治疗或预防对象的肾纤维化或肾脏疾病的方法，所述方法包括：给予所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿尔杰农制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：