【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗白血病的方法和白血病干细胞特征预测用于对疗法的临床敏感性的用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2019年10月28日提交的美国临时专利申请号62/927,052的权益，将所述临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
1.
[0001]在一些实施方案中，本文提供了使用某些生物标志物诸如基因集(例如，白血病干细胞(LSC)特征)预测和监测患有各种疾病和障碍诸如癌症(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、和白血病诸如急性髓系白血病(AML))的患者对某些化合物的临床敏感性和治疗反应的方法。在某些实施方案中，本文还提供了使用所述治疗化合物治疗疾病的方法。
2.
技术介绍
[0002]癌症的特征主要在于源自给定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞侵入邻近组织、或恶性细胞经淋巴或血液传播到区域淋巴结和远处位点(转移)。通常，癌症分为实体癌和血液系统癌症。实体癌的例子包括但不限于黑素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌和小细胞肺癌(SCLC)等。
[0003]血癌一般包括三种主要类型：淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)等。白血病是指血液形成组织的恶性肿瘤。急性白血病主要涉及未分化的细胞群体，而慢性白血病涉及更成熟的细胞形式。急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性成髓细胞白血病(AML)类型。慢性白血病分为慢性淋巴细胞白血病(CLL)或...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种鉴定可能对包含化合物的治疗有反应的患有急性髓系白血病(AML)的受试者或预测患有或疑似患有AML的受试者对包含所述化合物的治疗的反应性的方法，所述方法包括：i.提供来自所述受试者的样品；ii.测量所述样品中一种或多种基因的基因表达水平；iii.基于所述一种或多种基因的基因表达水平计算所述样品的白血病干细胞(LSC)特征得分；以及iv.如果所述LSC特征得分的水平高于其参考水平，则将所述受试者鉴定为可能对包含所述化合物的治疗有反应，其中所述化合物是具有以下结构的2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺(化合物D)：或其立体异构体或立体异构体混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物。2.一种用化合物治疗患有AML的受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定患有可对包含所述化合物的治疗有反应的患有AML的受试者，包括：i.提供来自所述受试者的样品；ii.测量所述样品中一种或多种基因的基因表达水平；iii.基于所述一种或多种基因的基因表达水平计算所述样品的白血病干细胞(LSC)特征得分；以及iv.如果所述LSC特征得分的水平高于其参考水平，则将所述受试者鉴定为可能对包含所述化合物的治疗有反应，以及(b)如果所述受试者被鉴定为可能对包含所述化合物的治疗有反应，则向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物，其中所述化合物是化合物D或其立体异构体或立体异构体混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述LSC特征得分计算为所述一种或多种基因的表达水平的加权和。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述参考水平是群体中的中位LSC特征得分。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述参考水平是预先确定的LSC特征得分水平。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述LSC特征得分高于其参考水平表明所述受试者患有抗性和/或难治性AML。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因选自(a)CD34、SPINK2、LAPTM48、HOXA5、GUCY1A3、SHANK3、ANGPT1、ARHGAP22、LOC284422、
MYCN、MAMDC2、PRSSL1、KIAA0125、GPSM1、HOXA9、MMRN1、FSCN1、DNMT38、HOXA6、AIF1L、SOCS2、CDK6、FAM69B、NGFRAP1、C3orf54、CPXM1、TNFRSF4、ZBTB46、DPYSL3、NYNRIN、COL24A1、FAM30A、C10orf140、SPNS2、GPR56、AKR1C3、FLT3、TFPI、KCNK17、EPDR1、C1orf150、BIVM、H2AFY2、VWF、EMP1、RAGE、ATP8B4、GATA2、SLC25A37、SGK、LOC652694、ITPR3、LOC654103、CXCR4、FCRL3、RBM38、LILRA5、IL18RAP、CCDC109B、ISG20、MTSS1、CECR1、ADAM19、FCGR2A、AIM2、NPL、IL10RA、CTSL1、GNLY、CKAP4、ADM、KLRB1、SLC15A3、FGR、FCRLA、IL2RB、CXCL16、SLC4A1、GZMH、FLJ22662、LOC647506、GIMAP4、JAZF1、CTSH、GZMA、CHST15、AQP9、CD247、BCL6、SLC7A7、E2F2、LOC647450、GZMB、LOC652493、HBM、CD14、ALAS2、HBB、LOC642113、AHSP、FCN1、CD48、HBA2、和HBA1，或(b)CD34、SPINK2、LAPTM48、HOXA5、GUCY1A3、SHANK3、ANGPT1、ARHGAP22、LOC284422、MYCN、MAMDC2、PRSSL1、KIAA0125、GPSM1、HOXA9、MMRN1、FSCN1、DNMT38、HOXA6、AIF1L、SOCS2、CDK6、FAM69B、NGFRAP1、C3orf54、CPXM1、TNFRSF4、ZBTB46、DPYSL3、NYNRIN、COL24A1、FAM30A、C10orf140、SPNS2、GPR56、AKR1C3、FLT3、TFPI、KCNK17、EPDR1、C1orf150、BIVM、H2AFY2、VWF、EMP1、RAGE、ATP8B4、和GATA2。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因选自AKR1C3、ARHGAP22、CD34、CDK6、CPXM1、DNMT3B、DPYSL3、EMP1、GPR56、KIAA0125、LAPTM4B、MMRN1、NGFRAP1、NYNRIN、SMIM24、SOCS2、和ZBTB46。9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述LSC特征得分基于AKR1C3、ARHGAP22、CD34、CDK6、CPXM1、DNMT3B、DPYSL3、EMP1、GPR56、KIAA0125、LAPTM4B、MMRN1、NGFRAP1、NYNRIN、SMIM24、SOCS2、和ZBTB46的基因表达水平。10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述LSC特征得分如下计算：(DNMT3B的表达水平
×
DNMTT3B的权重)+(ZBTB46的表达水平
×
ZBTB46的权重)+(NYNRIN的表达水平
×
NYNRIN的权重)+(ARHGAP22的表达水平
×
ARHGAP22的权重)+(LAPTM4B的表达水平
×
LAPTM4B的权重)+(MMRN1的表达水平
×
MMRN1的权重)+(DPYSL3的表达水平
×
DPYSL3的权重)+(KIAA0125的表达水平
×
KIAA0125的权重)+(CDK6的表达水平
×
CDK6的权重)+(CPXM1的表达水平
×
CPXM1的权重)+(SOCS2的表达水平
×
SOCS2的权重)+(SMIM24的表达水平
×
SMIM24的权重)+(EMP1的表达水平
×
EMP1的权重)+(NGFRAP1的表达水平
×
NGFRAP1的权重)+(CD34的表达水平
×
CD34的权重)+(AKR1C3的表达水平
×
AKR1C3的权重)+(GPR56的表达水平
×
GPR56的权重)；并且其中DNMTT3B的权重在0.08至0.09的范围内，ZBTB46的权重在
‑
0.03至
‑
0.04的范围内，NYNRIN的权重在
‑
0.008至0.009的范围内，ARHGAP22的权重在
‑
0.015至0.01的范围内，LAPTM4B的权重在
‑
0.006至0.005的范围内，MMRN1的权重在0.02至0.03的范围内，DPYSL3的权重在0.02至0.03的范围内，KIAA0125的权重在0.01至0.02的范围内，CDK6的权重在
‑
0.08至
‑
0.07的范围内，CPXM1的权重在
‑
0.02至
‑
0.03的范围内，SOCS2的权重在0.02至0.03的范围内，SMIM24的权重在
‑
0.02至
‑
0.03的范围内，EMP1的权重在0.014至0.02的范围内，NGFRAP1的权重在0.04至0.05的范围内，CD34的权重在0.03至0.04的范围内，AKR1C3的权重在
‑
0.04至
‑
0.05的范围内，并且GPR56的权重在0.04至0.055的范围内。11....
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