【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗或预防受试者中的冠状病毒感染的方法。本专利技术还涉及用于治疗、更特别是用于治疗或预防冠状病毒感染的新的干扰素相关的抗原结合蛋白以及编码这种干扰素相关的抗原结合蛋白的核酸和表达载体。这包括干扰素融合抗体或其干扰素融合抗原结合片段，在本文中也称为“ifa”。本专利技术还涉及用于治疗、更特别是用于治疗冠状病毒感染的包含这种干扰素相关的抗原结合蛋白或核酸或表达载体的药物组合物。本专利技术进一步提供了使用这种干扰素相关的抗原结合蛋白或核酸或表达载体或药物组合物的治疗方法。所述新的干扰素相关的抗原结合蛋白提供了对现有技术的有益改进，例如它们可以有效地从冠状病毒诱导的细胞凋亡和/或从冠状病毒诱导的细胞病变效应中挽救细胞。
技术介绍
1、正在进行的2019冠状病毒病(covid-19)全球大流行是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2；也称为2019-ncov或hcov-19)引起的。sars-cov-2与sars-cov-1(2003年鉴定)和中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov，2012年鉴定)一起都属于冠状病毒科的β-冠状病毒属(zhu et al.,n engl j med 382(8):727-733(2020)；jiang et al.,emerg.microbes infect.9,275-277(2020)；jiang et al.,lancet 395,949(2020)；zhouet al.,nature 579,270-273(2020)；zhu et al.,n.engl.j.me
2、sars-cov-2的快速国际传播与许多改变病毒适应度的突变有关。病毒基因组编码的所有4种结构蛋白都有突变记录。最显著的突变是在刺突蛋白中，刺突蛋白通过与血管紧张素转换酶2(ace2)受体接合来介导病毒进入细胞(cai et al.,science 369:1586-92(2020)；walls et al.,cell 181:281-92.(2020)；lan et al.,nature 581:215-20(2020)；benton et al.,nature 588:327-30(2020))。刺突蛋白受体结合结构域(rbd)中出现的突变尤其令人感兴趣，因为它们具有改变病毒与靶细胞相互作用的动力学和强度的很高潜力。这些突变也可能影响能够结合并阻断病毒与ace2接合的抗体的结合。2020年12月，英国(sars-cov-2voc202012/01)和南非(501y.v2)记录了携带刺突蛋白中多个突变的sars-cov-2的新变体(世界卫生组织。日内瓦：世界卫生组织；(2020)；lauring et al.,jama 325(6):529-31.(2021))。早期流行病学和临床发现表明，这些变体在人群中的传播性增加(davies et al.,estimated transmissibility and severity of novel sars-cov-2 variant of concern 202012/01 in england.medrxiv.2021feb 7)。
3、干扰素是病毒感染细胞中首先被上调的细胞因子之一，并且代表负责在感染早期消灭病毒的宿主先天免疫系统的关键组分。sars-cov-2已经进化出多种策略来防止干扰素释放，从而逃避先天免疫反应，并且促进病毒复制、传播和发病(xia and shi,journal ofinterferon&cytokine research volume 40,number 12(2020))。几种sars-cov-2非结构蛋白显示出阻断干扰素通路，包括nsp1、nsp3、nsp6、nsp13、nsp14和nsp15。不同的小组已经报道了sars-cov-2 nsp1是一种有效的ifn-i拮抗剂，其显著降低ifn-i和isg的>95％的表达(lei et al.,nat commun 11(1)(2020):3810；xia et al.cell rep 33(1):108234.(2020)；yuen et al.,emerg microbes infect 9(1):1418-1428.(2020))。
4、sars-cov-2nsp3(称为木瓜蛋白酶样蛋白酶(plpro))通过直接切割irf3或通过切割泛素样蛋白isg15和减少磷酸化irf3来限制ifn-i产生，导致irf3激活和ifn-i产生减少(shin et al.,nature 587(7835):657-662(2020)；moustaqil et al.,emerg microbesinfect 10(1):178-195(2021))。
5、nsp6在ifn-i信号传导期间减少stat1和stat2的磷酸化。值得注意的是，与sars-cov和mers-cov的nsp6相比，sars-cov-2nsp6表现出更有效地抑制rig-i诱导的ifn-i产生和ifn-i刺激的isg产生，这在ifn-i刺激的瞬时复制子系统中赋予了更高的病毒复制(xiaet al.,cell rep 33(1):108234.(2020))。
6、解旋酶nsp13对ifn-i的产生和信号传导具有强烈的抑制作用。nsp13与tbk1结合，导致tbk1磷酸化减少和irf3失活。此外，nsp13通过抑制stat1和stat2激活而被鉴定为ifn-i信号传导的有效拮抗剂，导致stat1保留在细胞质中并损害isre启动子的刺激(lei etal.,nat commun11(1):3810.(2020)；xia et al.cell rep 33(1):108234(2020)；yuen etal.,emerg microbes infect 9(1):1418-1428(2020))。
7、最初感染sars-cov-2的最常见症状包括发烧、干咳和疲劳。更严重的下呼吸道感染会导致更严重的症状，诸如呼吸困难或呼吸短促以及胸痛或压力。此时，患者可能需要住院治疗，如果血氧饱和度降低，他们将需要补充氧气或呼吸机支持来缓解症状。全身性炎症和严重的发病率或死亡可能随之而来。
8、需要治疗和预防冠状病毒感染，特别是sars-cov-2感染的新方法。特别地，需要从冠状病毒诱导的细胞凋亡和从冠状病毒诱导的细胞病变效应中挽救细胞的方法，特别是从sar本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)激动剂或其功能片段和干扰素(IFN)或其功能片段的组合，用于在治疗或预防冠状病毒感染中使用。
2.一种干扰素相关的抗原结合蛋白，包括：
3.根据权利要求2所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段包含：
4.根据权利要求2或3所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段包含：
5.根据权利要求2至4中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段包含轻链可变区VL和/或重链可变区VH，VL包含SEQ ID NO 51中所示的序列或与SEQ ID NO 51中所示的序列具有至少90％同一性的序列；VH包含SEQ ID NO 55中所示的序列或与SEQ ID NO 55中所示的序列具有至少90％同一性的序列。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段包
7.根据权利要求2至6中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中IFN或其功能片段选自由I型IFN、II型IFN和III型IFN组成的组或它们的功能片段。
8.根据权利要求7所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述I型IFN或其功能片段是IFNα或IFNβ、或它们的功能片段。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中IFN或其功能片段是IFNα2a或其功能片段，并且其中优选所述IFNα2a包含SEQ ID NO 17中所示的序列或与SEQ ID NO 17中所示的序列具有至少90％同一性的序列。
10.根据权利要求2至8中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中IFN或其功能片段是IFNβ或其功能片段，并且其中优选所述IFNβ包含SEQ ID NO 14中所示的序列或与SEQ ID NO 14中所示的序列具有至少90％同一性的序列。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中IFN或其功能片段与所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段的轻链融合，优选与C末端融合。
12.根据权利要求2至10中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中IFN或其功能片段与所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段的重链融合，优选与C末端融合。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗CD40抗体或其激动性抗原结合片段与IFN或其功能片段通过接头相互融合，并且其中优选所述接头包含SEQ ID NO 20、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 25或SEQ ID NO 26中所示的序列。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述干扰素相关的抗原结合蛋白是干扰素融合的激动性抗CD40抗体或其干扰素融合的激动性抗原结合片段，所述干扰素融合的激动性抗CD40抗体或其干扰素融合的激动性抗原结合片段包含表9、特别是表9A或表9B、更特别是表9A中公开的序列组合之一。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述使用包括通过用编码所述干扰素相关的抗原结合蛋白的RNA或DNA序列或者编码所述干扰素相关的抗原结合蛋白的载体或载体系统进行基因递送，将所述干扰素相关的抗原结合蛋白施用到有此需要的受试者。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述干扰素相关的抗原结合蛋白包含在药物组合物中。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种肿瘤坏死因子受体超家族(tnfrsf)激动剂或其功能片段和干扰素(ifn)或其功能片段的组合，用于在治疗或预防冠状病毒感染中使用。
2.一种干扰素相关的抗原结合蛋白，包括：
3.根据权利要求2所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗cd40抗体或其激动性抗原结合片段包含：
4.根据权利要求2或3所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗cd40抗体或其激动性抗原结合片段包含：
5.根据权利要求2至4中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗cd40抗体或其激动性抗原结合片段包含轻链可变区vl和/或重链可变区vh，vl包含seq id no 51中所示的序列或与seq id no 51中所示的序列具有至少90％同一性的序列；vh包含seq id no 55中所示的序列或与seq id no 55中所示的序列具有至少90％同一性的序列。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述激动性抗cd40抗体或其激动性抗原结合片段包含轻链(lc)和/或重链(hc)，所述轻链包含seq id no 3中所示的序列或与seq id no 3中所示的序列具有至少90％同一性的序列；所述重链包含选自由seq id no 6、seq id no 9、seq id no 49和seq id no 48组成的组的序列或与它们具有至少90％同一性的序列。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中ifn或其功能片段选自由i型ifn、ii型ifn和iii型ifn组成的组或它们的功能片段。
8.根据权利要求7所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中所述i型ifn或其功能片段是ifnα或ifnβ、或它们的功能片段。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的用于使用的干扰素相关的抗原结合蛋白，其中ifn或其功能片段是ifnα2a或其功能片段，并且其中优选所述ifnα2a包含seq id no 17中...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡拉·卡特，格雷戈里·凯文·让勒内·内维尤，马里恩·雷切尔·弗朗斯·达容，泽维尔·马尼克特，安托万·阿拉姆，
申请(专利权)人：埃沃特克国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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